肺炎疫苗“中场战事”：本土企业打破垄断，跨国巨头完成迭代

　　随着国内外企业新品不断获批上市，肺炎疫苗市场竞争开始进入新的阶段。

　　当地时间7月16日，默沙东宣布美国FDA批准其肺炎球菌15价结合疫苗Vaxneuvance上市。此外，辉瑞也完成了其王牌肺炎疫苗产品PCV13的迭代。6月8日，FDA已经批准辉瑞20价肺炎疫苗上市。

　　与此同时，7月14日，中国本土疫苗企业康泰生物(300601,股吧)透露，全球首款由中国自主研发并生产的“双载体13价肺炎球菌多糖结合疫苗”即将获批上市。该疫苗由深圳康泰生物制品股份有限公司全资子公司北京民海生物科技公司自主研发，采用两种载体蛋白与肺炎球菌荚膜多糖结合，适用于6周龄—5岁。

　　2020年，全球TOP10疫苗产品营收合计高达238.9亿美元，其中13价肺炎球菌多糖结合疫苗、HPV疫苗、流感疫苗、百白破系列联合疫苗、重组带状疱疹疫苗等产品销售额遥遥领先。

　　其中，辉瑞13价肺炎球菌结合疫苗畅销全球，在新冠疫苗问世之前，它是妥妥的“疫苗之王”。2018年全球销售额接近60亿美元，远超疫苗销售第二名9价HPV疫苗（31.5亿美元）。

　　目前肺炎疫苗分为两种类型，一种是肺炎结合疫苗，另一种是肺炎多糖疫苗，针对不同的群体有不同的效果。目前全球批准上市的肺炎球菌疫苗包括肺炎球菌结合疫苗和肺炎球菌多糖疫苗，而对于2岁以下婴幼儿只能接种肺炎球菌结合疫苗。在制备工艺上结合疫苗对比多糖疫苗来说更加高难度。

　　近十年来，我国市场上的13价肺炎疫苗主要由外资企业供货。随着国产肺炎疫苗取得突破，长期以来产量不足、价格昂贵的局面在国产疫苗替代进程加速之后得到解决。

　　国产疫苗产品加速崛起

　　目前，国内上市肺炎疫苗产品主要包括7价肺炎结合疫苗、13价肺炎结合疫苗和23价肺炎多糖疫苗（7价肺炎疫苗已于2014年退出国内市场），其中，23价肺炎球菌多糖疫苗采用23种广泛流行、具侵袭性的血清型肺炎球菌（包括血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F），分别经培养、灭活和纯化23种血清型的肺炎球菌荚膜多糖抗原，混合后分装制成。

　　2005年，民海生物双载体13价肺炎疫苗开始进行临床前研究。2019年，药品生产批件注册申请得到了国家药监局受理。

　　此款疫苗III期临床与美国企业原研产品的非劣效试验，共招募2000余位试验人员，以13个血清型肺炎球菌特异性IgG抗体阳转率和几何平均浓度为主要临床终点。

　　其试验结果显示，各年龄组全程免疫后IgG≥0.35μg/mL受试者百分比接近100%。在2-6月龄组的实验结果中，无论全程基础免疫（3剂）还是加强免疫（第4剂）后，试验组13个血清型的IgG抗体阳性率均非劣效于美国企业原研产品。

　　事实上此前，自2019年12月全球第二个、我国首个13价肺炎球菌多糖结合疫苗沃森生物(300142,股吧)的沃安欣获批上市以来，国内 13价肺炎疫苗的进口替代之战就已经打响。

　　我国曾在2008年引进美国惠氏的肺炎7价结合疫苗，2015年由于其进口许可证到期，退出国内市场。2019年，国内获批签发13价肺炎结合疫苗的企业仅有辉瑞一家。

　　辉瑞13价肺炎疫苗产品自2016年上市后，批签逐年放量，但仍持续供不应求。2017年批签发71.5万支，2018年385万支（+438.5%），2019年475万支（+23.4%），三年合计批签发931.5万支。

　　按每人份4针标准接种程序计算，辉瑞13价肺炎结合疫苗产品自国内上市以来仅惠及230万左右2岁以下婴幼儿，而我国近年来每年新生儿出生规模在1500万人左右（2018年1523万人），受限供给端产能，市场持续严重供不应求。

　　2019年12月31日，沃森生物13价肺炎结合疫苗获国家药监局批准上市，一定程度上起到了缓解供应短缺现状的作用。

　　值得一提的是，目前，国内研发仍以me-too为主，原创新疫苗需要更多临床试验设计创新：13价肺炎疫苗在海外已上市多年，抗体-保护率对应关系明确，因此现阶段下国产疫苗研发往往采用跳过II期临床等方式加速。新适应症、新抗原的疫苗需要设计接种程序、选择临床终点，并探索成熟的替代终点，往往需要临床角度更多的创新。

　　疫苗研发周期以10年计，从国产13价肺炎研发经验看临床前耗时最长：国产多价肺炎疫苗从立项到进入临床用时基本超过5年。

　　在超长维度研发周期下，时间成本的重要性远远大于物质成本，预判疾病流行变化并尽早进行技术储备或更为重要。

　　如今13价肺炎疫苗开始为沃森生物贡献收入，为其国际化销售锦上添花。

　　根据公告显示，2021第一季度，其子公司13价肺炎疫苗获批签发164.3万瓶，达到2020年全年批签发量的36.8%。同时，子公司与摩洛哥MarocVax达成排他性协议。MarocVax保证在收到完整产品注册档案后18个月内获得上市许可。2021年，此疫苗于摩洛哥的销量约为200万剂。技术转移后，MarocVax将继续采购至少等同于200万剂的疫苗原液。

　　跨国疫苗巨头创新肺炎疫苗上市

　　在国产肺炎疫苗取得突破之时，跨国疫苗巨头也在忙着对其肺炎疫苗产品进行迭代升级。

　　当地时间7月16日，默沙东宣布美国FDA批准其肺炎球菌15价结合疫苗Vaxneuvance上市，用于在18岁以上成人中预防由肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F引起的侵袭性疾病。Vaxneuvance曾获得美国FDA授予的优先审评资格。今年1月，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA已经接受该公司为在研15价肺炎链球菌疫苗Vaxneuvance递交的生物制品许可申请（BLA），用于在18岁以上成人中预防侵袭性肺炎球菌疾病。欧洲药品管理局（EMA）也在审评Vaxneuvance的监管申请。

　　数据显示，默沙东Vaxneuvance可以覆盖辉瑞王牌产品肺炎疫苗PCV13的13种血清型，且对其中的3型免疫响应更强。此外，对PCV13没有覆盖的22F和33F也有覆盖。

　　值得一提的是，辉瑞也完成了PCV13的迭代，一个月前的6月8日，辉瑞公司宣布，美国FDA已批准Prevnar 20（肺炎球菌20价结合疫苗，20vPnC），用于18岁及以上成年人群，预防由疫苗中肺炎链球菌血清型引起的侵袭性疾病和肺炎。辉瑞方面指出，这是预防导致大多数侵袭性疾病和肺炎的20种肺炎球菌血清型结合疫苗的首次获批，包含了导致美国40%肺炎球菌疾病病例和死亡的7种血清型。相比PCV13，20价疫苗增加覆盖了7种血清型：8、10A、11A、, 12F、15B、22F和33F，即比默沙东15价疫苗多覆盖了8、10A、11A、12F和15B这5种血清型。

　　此次批准，是基于辉瑞在成人中开展的临床项目的数据，该项目包括1期和2期试验、以及3项3期试验，这些试验评估了Prevnar 20的安全性和免疫原性。3期试验共招募了6000多名18岁及以上的成年受试者，其中包括65岁及以上的老年人，以及接种过肺炎球菌疫苗的成人和未接种过肺炎球菌疫苗的成人。

　　国内肺炎疫苗市场未来竞争激烈

　　2020年，我国为做好新冠疫情防控，推动肺炎疫苗和流感疫苗联合接种，肺炎疫苗批签发量创出近年新高，全年共批签发全口径肺炎疫苗2717万剂，同比大增91.0%；其中13价肺炎球菌结合疫苗批签发1078万剂，增长126.7%，23价肺炎球菌多糖疫苗批签发1639万剂，同比增长73%，均创历史新高。全口径肺炎疫苗中，13价肺炎球菌结合疫苗批签占比39.6%,23价肺炎球菌多糖疫苗占比60.3%。

　　从全口径肺炎疫苗来看，沃森生物肺炎疫苗产品线较齐备，涵盖13价肺炎球菌结合疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗，且批签发发市占率均领先。

　　目前只有辉瑞和沃森生物两家企业的13价肺炎球菌结合疫苗产品批签发。2019年末沃森生物13价肺炎球菌结合疫苗获批上市，填补常年市场供应缺口。后续，随着康泰旗下民海生物13价肺炎球菌结合疫苗和智飞绿竹15价肺炎结合疫苗获批上市，将进一步加大市场供给，增强市场竞争。

　　根据首创证券研报，2020年13价肺炎球菌结合疫苗全年共批签发1078万剂，其中辉瑞批签发642万剂，市占率59.6%，沃森生物批签发436万剂，市占率40.4%。

　　在23价肺炎球菌多糖疫苗方面，2020年全年批签发1639万剂，共有4家企业批签，市场格局以国内企业为主。国药成都所708万剂，市占率第一，为43.2%；沃森生物批签发511万剂，市占率31.2%，居第二位；民海生物批签发371万剂，市占率22.7%；默沙东进口批签较少，只有47.8万剂，市占率2.9%。