HPV疫苗“一针顶三针”？默沙东最新回应：SAGE建议有待世卫总干事审查，单剂次方案仍存巨大数据缺口

世卫组织（WHO）免疫战略咨询专家组(SAGE) 4月4日至7日召开会议，对过去几年的单剂次人乳头瘤病毒(HPV)疫苗接种疗效研究进行了审议， 认为单剂次HPV疫苗接种方案可以有效预防由HPV持续感染引起的宫颈癌，与两剂或三剂方案的效果相当。

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对于WHO方面的言论，4月16日，默沙东总部媒体发言人回应《每日经济新闻》记者称， “SAGE的高级别建议草案不是最终建议，有待世界卫生组织总干事审查。当这些报告在《每周流行病学记录》中发布时，才被视为最终报告。 ”

默沙东：SAGE建议有待WHO总干事审查

默沙东是全球疫苗生产巨头。2006 年 6 月，该公司的四价疫苗Gardasil获得美国食品药品管理局批准上市， 成为全球范围内首个上市的HPV疫苗。 2014 年 12 月，该公司又上市了预防范围更广的九价疫苗Gardasil 9。

默沙东同时告诉记者，目前，监管机构批准的4价和9价HPV疫苗的免疫程序仅为两剂次或三剂次，具体取决于年龄和用量计划。经监管批准的方案有强有力的临床试验和真实世界证据支撑，证明两剂次和三剂次HPV疫苗接种对某些HPV相关癌症和疾病具有良好的疗效、有效性、安全性和长期持久性。

当被问及单剂次疫苗的可行性时，默沙东总部媒体发言人告诉《每日经济新闻》记者， 单剂次方案或其他目前未获监管许可的方案还有巨大的数据缺口。

他进一步解释说，单剂次HPV疫苗方案存在很大的不确定性，目前其对某些HPV相关癌症和疾病的长期保护力数据非常有限，同时，也没有数据显示其对HPV引发的非宫颈癌的癌症以及对其他部分群体如男性和免疫受损人群的有效性。这些不确定性可能会促使对筛查和监测系统进行额外投资，以监测突破性感染。

谈及未来的HPV疫苗研发计划，该发言人向《每日经济新闻》记者表示，目前，默沙东正在进行Gardasil九价疫苗的相关研究，模拟不同剂量接种方案提供的保护持续时间和潜在的公共卫生影响。

近年来，默沙东一直在不断扩大HPV疫苗产能，已为此投入超过10亿美元。自2017年至2020年，默沙东的全球HPV疫苗供应量增长了近一倍， 预计自2020年至2023年，默沙东的全球HPV疫苗供应量将再增长一倍。

《每日经济新闻》记者查阅默沙东的2021年财报了解到， 去年该公司的两款HPV疫苗为其带来了56.7亿美元的收入，同比增长44%，占总收入的11%，为其全年收入赢得17%的增长作出了重要贡献。 值得注意的是，默沙东在其财报中称，中国市场的强劲需求增长在去年第四季度推高了其疫苗销售量。默沙东的四价HPV疫苗和九价HPV疫苗分别在2017年和2018年获得了国家食品药品监督管理局颁发的药品注册批件，智飞生物(300122)（300122.SZ）是其在中国境内的独家代理商。

世卫SAGE的权威性

《每日经济新闻》记者注意到，此次世卫组织关于单剂次HPV接种方案的建议来自于世卫免疫战略咨询专家组（SAGE），公开资料显示， SAGE成立于1999年，是世卫在疫苗和免疫方面的主要咨询小组，侧重于政策导向， 主要就包括疫苗和技术、研究和开发、免疫服务的提供及其与其它卫生干预措施之间的关联向世卫提出建议。SAGE 每年至少召开两次会议。

世卫组织的接种建议具有十分重要的参考性。美国帕斯适宜卫生科技组织（PATH）曾在其报告中提到，“HPV疫苗已获得许可十多年，最初是在6个月内提供三剂方案，在SAGE于2014 年对证据进行审查后，针对 15 岁以下个体开始实行两剂方案。”

《每日经济新闻》记者同时留意到， WHO公布建议的当天，全球权威医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》也刊登了一篇名为《单剂次HPV疫苗接种对非洲年轻女性的功效分析》 （Efficacy of Single-Dose Human Papillomavirus Vaccination among Young African Women）的研究报告。

研究基于肯尼亚一项对2275名15~20岁的女性进行的随机对照试验，参与者性行为活跃且有不超过5个终生伴侣，HIV阴性，没有HPV疫苗接种史，无妊娠，没有子宫切除术或免疫抑制性疾病史。她们被分为三组，分别接种2价HPV疫苗、9价HPV疫苗和脑膜炎球菌疫苗。随访时间为2018年12月至2021年6月。（对于为何选择脑膜炎球菌疫苗接种作为对照组，研究团队表示，因为脑膜炎球菌抗体具有潜在的临床意义，并且对HPV实验结果无影响。）

通过18个月的随访结果，研究发现，单剂次HPV疫苗在预防宫颈癌方面非常有效，类似于多剂次方案。

不过，研究强调，还需要更多的研究测试疫苗效力的持续时间。

据PATH消息，目前还有另外5项研究正在南非、哥斯达黎加、泰国和冈比亚开展，未来几年或为行业带来有关单剂次HPV疫苗的有效性和持续效力的更多信息。

世卫组织公开数据显示， 95%的宫颈癌由HPV病毒引起，是全球女性中发病率第四的癌症， 其中90%的宫颈癌患者生活在中低收入国家和地区，80%的死亡发生在非洲。 WHO助理总干事Nothemba Simelela表示，单剂次方案成本更低，占用资源少，管理更方便，节约的财政和人力资源可用于其他卫生优先事项。

单剂次疫苗的保护能持续多久？

在WHO发布单剂次HPV疫苗的建议后，关于“单剂HPV疫苗要落地了”的讨论声持续不断。

实际上， 业界对于HPV疫苗单剂次效果的研究早在多年前就已经开始进行。 除了上面提到的肯尼亚KEN SHE试验，还有坦桑尼亚DoRIS试验、印度IARC试验、哥斯达黎加HPV Vaccine Trial试验。上述试验证据表明仅接种一针HPV疫苗，女性体内也可检测到HPV-16/18抗体，与多剂接种相比，对HPV-16/18感染的保护效力相似。

《每日经济新闻》记者注意到，今年2月，英国疫苗接种和免疫联合委员会同意，现在有足够的临床证据建议将 14 岁以下青少年的接种时间表从两剂4价HPV疫苗更改为单剂。此建议基于此前印度IARC试验和哥斯达黎加HPV Vaccine Trial试验的结果。 “证据有力地表明，一剂二价或四价疫苗将提供10多年的抗感染和临床终点保护。” 该委员会官网上这样写道。

不过，从全球不同国家和地区制定的HPV疫苗接种指南来看，已发布相关指南的多数国家针对HPV疫苗的接种剂次均为两剂和三剂接种。

具体而言，从国内来看，目前上市的四价和九价HPV疫苗免疫程序为三剂次，该方案是基于临床研究数据获批的适应症。 针对中国人群的两剂次接种、单剂次接种、或其它未经监管机构批准的免疫程序的有效性及安全性，还有待进一步证实。

国际上，以美国为例，美国疾病控制和预防中心（CDC）建议所有 11~12岁的孩子接种两剂 HPV 疫苗，中间相隔至少六个月，取代先前推荐的三剂接种方案。年龄为9~10 岁儿童和13~14 岁的青少年也能够按照更新版两剂方案接种疫苗。在15~26 岁期间才开始注射系列疫苗的青少年和青年人，应继续接种第三剂疫苗。

对于大众来说，单剂次HPV疫苗的大范围推广到底还有多远呢？

记者注意到，PATH在2020年发布的一篇报告《对单剂次 HPV 疫苗接种现有证据的技术综述》（Technical synthesis of current, published evidence on single-dose HPV vaccination）中写道，在对葛兰素史克2价HPV疫苗和默沙东4价HPV疫苗接种进行比较分析后发现，两剂HPV 疫苗可显著降低癌症发病率，延长质量调整生命年，不过在10 年、20年、30年后疫苗保护力逐步减弱。然而，第三剂的增量效益差异很大，具体取决于两剂次保护的持续时间。

该报告也由此得出结论， “初步研究表明，减少剂量所提供的保护持续时间是确定HPV疫苗接种的影响和效果的关键因素。”

基于此，单剂次HPV疫苗提供的保护持续时间将会是决定单剂疫苗是否能广泛推行的决定因素之一。而到目前为止，已有的针对单剂次HPV疫苗的研究虽然表明单剂次疫苗的有效性，但并未明确给出疫苗保护的持续时间。

实际上，在2021年时，《新英格兰医学杂志》的前述研究论文已经发表了预印文本 。当时，研究的共同负责人、华盛顿大学医学院全球健康教授Ruanne Barnabas认为，还需要做更多的研究来确定这种保护能持续多久。

若我们再追溯到2015年，由美国国家癌症研究所和葛兰素史克公司赞助的对两项HPV疫苗功效试验的分析表明，单剂次疫苗能在4年后提供与两剂次或三剂次大致相同的抗病毒保护作用。在未注射HPV疫苗（Cervarix）后续两剂次的女性身上，仍可看到对于致癌HPV类型 16 和18 高达85.7%的保护率。但是，在预防几种不太常见的致癌 HPV 类型——31、33 和 45 方面，三剂次比单剂次或两剂次更有效。

HPV疫苗接种缓慢背后：

供应不足、成本高

SAGE主席Cravioto博士表示，SAGE此次建议是为了能够让更多的女性得到接种。 单剂次HPV疫苗接种建议可帮助WHO更快实现2020年提出的消除宫颈癌建议，即到2030年，90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。

据悉，在全球范围内，HPV疫苗的接种速度一直很慢，2020年HPV两剂疫苗的全球覆盖率仅为13%。 HPV疫苗接种缓慢和覆盖率低的背后，主要是供应不足、接种成本高等因素。 据联合国儿童基金会，全球HPV疫苗紧缺状态或持续至2024年。

以目前国内的HPV疫苗定价为参考，进口二价疫苗约为600元/支，三针全部接种费用约1800元左右；进口四价疫苗约为800元/支，三针全部接种费用约2400元左右；进口九价疫苗约为1300元/支，三针全部接种费用约3900元左右。国产二价疫苗为349元/支，9-14岁人群只需接种两针，相较之下更具价格优势。

前述《新英格兰医学杂志》的研究报告提出，在有效性差不多的前提下，中低收入国家疫苗覆盖率低下的部分原因是向女孩提供标准多剂量疫苗的时间成本和费用过高。 与多剂次接种相比，单剂次接种可以将接种成本减半，既可以增加疫苗的覆盖率，也可以简化后续工作。

根据SAGE当前建议，9-14岁女孩接种单剂次或两剂次；15-20岁年轻女性接种单剂次或两剂次；21岁以上女性接种两剂次（间隔6个月）。SAGE建议各国现在对于9-14岁女性的HPV疫苗免疫程序可在单剂次或两剂次之间进行选择。

对于免疫功能低下的个体，包括HIV感染者，至少接种两剂次，如果可行，应接种三剂次。 SAGE强调，对于免疫力低下的群体如果减少剂次是否能提供保护需要更多的证据。

在实际情况下，一款疫苗产品免疫程序的实操变更还需要更多的临床数据验证积累，因此耗时很长。 WHO的建议能否真正推行，仍要面临与相关HPV疫苗厂商之间的博弈。 SAGE会议纪要中就提到，在修订关于 HPV 疫苗接种的立场文件之前，世卫组织将与利益相关者就这些重要的政策变化进行磋商。

记者| 文巧 张凌霄 郑雨航（实习）

编辑| 王月龙 兰素英 盖源源

校对|卢祥勇

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