为什么我说九价HPV疫苗是智商税？

　　作者 | 维多厉害呀

　　数据支持 | 勾股大数据（www.gogudata.com）

　　有一种东西，每个年轻人都想拥有，买到它需要排队、摇号、本地户口，但它不是深圳的房;

　　也是这种东西，核心科技掌握在美国手中，我们不仅要高价购买，还时时面临断供的威胁，但它不是中国的芯；

　　这种东西，26岁一过就失去了购买资格，但如果23岁的你现在开始预约，很可能在排队的过程中就超龄了。

　　这个东西就是HPV疫苗。

　　它的“放苗率”极低，买爱马仕的包都没有这么高的门槛；

　　它与浪漫爱情息息相关，哈根达斯看了都直呼内行。

　　同样都是疫苗，新冠疫苗完全免费，要通过赠送米面粮油求着大家打；HPV疫苗几千块钱一针，需要找黄牛、去外地，求着别人打。

　　这究竟是HPV疫苗功效的扭曲，还是新冠疫苗口碑的沦丧？

　　本期《走进疫苗》，就带大家聊一聊科学。

　　本文将讨论：

　　· HPV疫苗如何被偷换概念变成了“防癌疫苗”

　　· 九价HPV疫苗是默沙东的摇钱树

　　· 换汤不换药的美国药企游说大法

　　1

　　HPV疫苗 ≠ 宫颈癌疫苗

　　“HPV疫苗是一个预防癌症的疫苗”，这是对HPV疫苗最广泛的认知，也是对它最大的误解。

　　打一个不恰当的比方，乙肝病毒会导致肝脏的纤维化、肝硬化、甚至肝癌，但乙肝疫苗就是乙肝疫苗而已，不是什么肝癌疫苗。

　　这个比喻并不恰当，是因为宫颈癌是目前所有恶性肿瘤中唯一可以明确病因的癌症，而这个病因就是HPV感染。因此，不感染HPV病毒就不会得宫颈癌，这个是肯定的。

　　而之所以这么比喻，是因为虽然HPV病毒是宫颈癌的唯一诱因，但事实上，大部分人在人生的某个阶段都感染过HPV病毒，但自愈了。

　　最终发展为宫颈癌的前提条件，除了在上百种HPV病毒中感染到了10-20种高危型HPV之中的一种或几种，更重要的是——由于免疫力低下/吸烟/吸毒/不洁性行为等因素导致了持续感染、长年不愈。

　　感染高危型HPV病毒、经历上皮内瘤变I级、II级、III级还是没有自愈，最终发展为宫颈癌的过程，免疫力低下人群大概需要5-15年，健康人群大概需要10-20年。

　　而在这么多年中，只要定期进行宫颈癌筛查，有极大的可能在病变还是上皮内瘤这种良性肿瘤的时候予以简单有效的处理。

　　在宣传HPV疫苗的文章中，大量的将宫颈癌定性为“女性第二大常见癌症”、“威胁女性的第二大恶性肿瘤”。这多少有点耍流氓，因为将恶性肿瘤加一个“（仅）威胁女性”的条件，那宫颈癌不排在前三都说不过去。

　　数据来源：2017《中国肿瘤的现状和趋势》报告

　　2020年11月，世卫组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，全球194个国家首次共同承诺，将携手消灭宫颈癌。

　　具体的措施是在2030年前，让本国15岁以下女孩的HPV疫苗接种覆盖率达到90%、让35-45岁之间女性的筛查覆盖率达到70%、让所有宫颈癌前病变和宫颈癌患者的治疗可及性达到90%。

　　早在HPV疫苗诞生前的1988年，英国将宫颈癌筛查纳入了国民保健计划。到2005年，英国的宫颈癌发病率从1986年的万分之1.5，下降到了万分之0.87；美国在过去30年因为宫颈癌筛查的广泛开展，宫颈癌发病率也下降了50%。

　　简单来说，对于早期发现就能有效治疗的宫颈癌，即便没有HPV疫苗，光是筛查也能达到有效的预防。

　　“疫苗+筛查+治疗=消灭宫颈癌”，怎么到了营销号那里就变成“接种疫苗=不会得宫颈癌了”？

　　更离谱的是，营销号、黄牛、小红书KOL齐上阵，直接造出一个新公式 ——

　　打HPV疫苗=打九价HPV疫苗。

　　了解过HPV疫苗的读者应该对“价”这个字并不陌生。“价”字是用来标明不同的HPV疫苗对病毒覆盖数量的不同。

　　二价疫苗主要覆盖2种高危型HPV病毒（16型和18型），这2种病毒引发了80%左右的宫颈癌；四价疫苗覆盖4种病毒；九价疫苗覆盖9种病毒，能预防90%诱发宫颈癌的高危病毒感染。

　　虽然——“啊~九价，你比二价多七价~”——可是一针1300（有价无市）的九价比一针600的二价，在病毒覆盖率上其实也只提高了10%。

　　虽然你可以不考虑性价比，为了这10%多排好几个月的队、多花好几千块钱、在以前甚至还要冒着跑去香港7000块打一针盐水的风险。

　　图源：香港政府一站通

　　可这提高的10%，甚至不是90%到100%的10%，只是80%到90%的10%。

　　且不说像所有的疫苗一样，HPV疫苗存在失效的可能性，哪怕是9价疫苗，或者是已经在研发中的11价、14价“内卷”HPV疫苗，也无法做到对所有高危病毒、病毒亚种的全覆盖。四价及九价疫苗增加覆盖的病毒亚型主要是针对其他良性湿疣的预防。

　　也就是说，二价以上的HPV疫苗，就预防宫颈癌的效果来说，边际效益呈几何级数的减少。

　　更甚，过度宣扬HPV疫苗的防癌效果，反而会使接种过的人放松警惕，不再重视定期筛查，将10%的隐患放大了不知多少倍。

　　上周，全国普及宫颈癌筛查初步成果上了热搜，但很显然，被“九价疫苗是唯一/最有效的预防办法”误导的人不在少数。

　　图源：新浪微博

　　如果是出于营销的目的而非单纯的无知，将“HPV疫苗”偷换概念变成“宫颈癌疫苗”，更是其心可诛。

　　在世卫组织拟定的消除宫颈癌的三项措施中，压根没有提及“接种九价HPV疫苗”。

　　让民众困扰的“为什么国家大力推行接种，却又一针难求”更是个大误会 —— 由于低龄女性比成年女性对疫苗的免疫反应更强，专家的建议从来都是“尽早”，从未鼓励过人们追求“高价”。

　　同时，为了消除“HPV疫苗防癌”的误会，许多医学背景的自媒体也一直在提醒接种过的人群务必不要忽视定期筛查。

　　图源：新浪微博

　　从需要摇号、中签率不及3%（2019年2月深圳摇号结果），到偷梁换柱的“宫颈癌疫苗”，再到“一针难求”、“惊！救命疫苗被美国卡脖子”等类似标题的文章在网络上广为传播，人们对九价HPV疫苗的认知已经明显偏离事实。

　　把预防病毒感染的疫苗包装成“能救命”，再制造出“一针难求”的行情，不过是营销号和黄牛为了流量、为了利益，利用信息不对称征收智商税的传统技艺罢了。

　　比起国家或考虑纳入免疫计划的二价疫苗，大家趋之若鹜的九价疫苗，基本可以定位为商品疫苗中的奢侈品。

　　2

　　你血管里的默沙东

　　2006年，美国默沙东研发出了首支HPV疫苗（四价），并通过FDA优先审批率先登陆美国市场，以“Gardasil”商标面世，进入中国以后译作“加卫苗”或者“佳达修”。

　　08年，德国医学家哈拉尔德·楚尔·豪森因发现并证明了HPV病毒是宫颈癌的病原体，而获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。HPV疫苗的研发和审批，一夕之间像打了鸡血一样加了速。

　　09年，英国制药公司葛兰素史克（GSK）以“希瑞适”（Cervarix）商标（在中国也叫“卉妍康”）推出的HPV疫苗（二价）终于得以在美国上市。

　　2016年，GSK的HPV疫苗先于默沙东获得了中国的上市批准。对着中国市场磨刀10年，终于可以开宰了。

　　没有对手的GSK，把在美国售价100多美元的二价HPV疫苗，定价为5000多人民币，而在香港地区，也要3000多港币。

　　2018年，在国产二价HPV疫苗即将完成审批之际，默沙东的九价HPV疫苗在海南完成了中国内地的首例接种。

　　目前国内市场上可以接种到的HPV疫苗就是这么几种：

　　万泰生物的国产二价、英国葛兰素史克（GSK）的进口二价、美国默沙东的进口四价、美国默沙东的进口九价。

　　默沙东这个名字出现的频率有点高，不仅是HPV疫苗的半壁江山，也是全球九价HPV疫苗的垄断商。

　　默沙东还有个名字，叫美国默克，是为了区别于德国默克。德国默克是1668年成立的“老字号”，1891年，默克家族的后人乔治·默克在美国成立了分公司。

　　1917年，二战进行到白热化，美国将默克美国分公司作为敌方资产予以没收，德国总公司持有的80%股权被进行了公开拍卖。家族企业岂能落入他人之手，乔治·默克一咬牙，给美国政府捐了300万美元，把公司买了回来，但附加的条件是美国默克不能再与德国总公司有任何关联。

　　从此，美国默克成为了与德国默克毫无关联的独立公司。1953年，美国默克与美国疫苗公司沙东药厂(Sharp&Dohme)合并，成为了今天的默沙东。此后，这个公司除了在北美仍可被称为“默克”，在北美以外的地方一律得叫“默沙东”。

　　虽然默沙东在中国并不是个人尽皆知的名字，但毫不夸张的说，默沙东几乎在每个中国90后个体的血管中流淌。

　　80年代末，中国乙肝病毒携带者占全球总携带者的1/3，是全球乙肝肆虐最严重的国家。

　　1989年，默沙东以700万美元的极低价格——几乎可以算是无偿——将乙肝疫苗技术转让给了中国。时至今日，中国婴儿一出生就要接种的乙肝疫苗仍是采用默沙东基因重组技术生产的。

　　当然，这个故事也并不完全像宣传的那般被人道主义的光环所笼罩，默沙东从最早的100美元/人（三针），经历了数轮谈判，价格仍然远超过中国老百姓(603883,股吧)可以负担的程度。而中国政府肯定没有一直耗到它降价的耐心，随着谈判的进行，1973年就开始研制的国产血源性乙肝疫苗上市了。

　　只是国产疫苗成本高且安全性低，无法调动民众自发接种的意愿，中国的乙肝病毒防疫进程起步即僵局。

　　最终，默沙东选择用大爱，叠加一丢丢对中国患者失去对默沙东用药依从性的恐惧，打破了这个僵局，也成就了一段佳话。

　　时任默沙东董事长兼总裁的瓦杰洛斯16年访华，与中国工程院院士赵铠手拿最新一批乙肝疫苗合影

　　30多年后的默沙东，等来了中国市场的“报恩”。

　　目前默沙东的两棵摇钱树，正是在中国市场强劲需求的浇灌下开枝散叶。

　　2020年，默沙东在中国的销售总额超过35亿美元，虽然只占集团总销售额的7%，但13%的增速超过全部其他市场。

　　图源：默沙东2020年年报

　　默沙东的第一棵摇钱树，是可以用于多种恶性肿瘤治疗的PD-1抑制剂“可瑞达”，俗称“K药”。由于在肺癌一线治疗领域更为突出的效果，K药成功逆袭了曾经在PD-1市场一统天下的、更早进入中国市场的、由美国百时美施贵宝公司研制的“O药”欧狄沃。

　　目前，K药单品种的销售额对默沙东营收贡献高达1/3，同时也是公认的“药王”。

　　可惜，默沙东在14年推出“K药”并大获成功之后，就再没有拿出过有高度竞争力的产品，曾经的明星产品顺尔宁、舒降之、保列治均已过了专利保护期，更是让默沙东雪上加霜。

　　面对专利断崖惨状，默沙东在去年2月5日宣布拆分，将其女性健康产品、成熟产品和生物仿制药产品剥离出去，成立一家独立的上市公司。

　　以K药为代表的肿瘤产品、HPV疫苗为代表的疫苗产品、动物保健等五个总销售额占默沙东总营收65%左右的业务将保留在默沙东公司。

　　毫无疑问，默沙东的第二棵摇钱树——九价HPV疫苗，将成为——虽然也可以说已经是——默沙东增长的第二支柱。

　　九价HPV疫苗早已纳入多国的免疫规划项目（四价已退市），直接送进校园，供9-14岁的少年儿童（男女皆可）免费接种。即便是成年人，接种HPV疫苗大部分医保也可报销，自费三针的价格在400-500美元。

　　而九价疫苗目前在国内是4000块钱三针。按中国内地规定的16-26岁接种年龄，中国适龄女性可能超过3亿。即便如此，2020年上半年九价HPV疫苗的签发量仅为215万支，这还比去年同期增长了83%。

　　可见，默沙东在HPV疫苗扩产能方面出乎意料的保守。

　　供需严重失衡，还不扩产，最有可能的原因就是——默沙东拿不准这个疫苗的需求是不是稳定。这并不是什么饥饿营销，只是默沙东的权宜之计。

　　一方面，虽然老百姓不买账，国产二价的安全性和预防效果指标都已与进口二价相当，九价上市也指日可待；

　　另一方面，恐怕默沙东也深知，随着有关HPV病毒与宫颈癌教育的普及，更重要的是，一旦被纳入中国免疫规划，接种年龄上限在45岁的国产二价会接手绝大部分的中国市场需求。

　　而这也间接的证明了，默沙东对这个产品并没有一种“我贵，但我好”的信心。

　　辅助治疗癌症的K药、预防癌症的HPV疫苗，虽然前者“救命”的意味更浓，但二者在小某书上的关注度和画风截然不同的程度，完全看不出是同一个院子里并排栽种的两棵树。

　　图源：小红书

　　3

　　游说、贿赂的“黑历史”

　　HPV疫苗与乙肝疫苗的原理雷同，通过重组基因表达蛋白合成病毒样颗粒，简单来说就是“山寨”HPV病毒，以刺激人体免疫系统产生抗体，等到真的病毒入侵，抗体已等候多时，可以立即发挥作用。

　　从这个角度上来说，这个疫苗有利无害。当然，几乎所有的疫苗都存在一定概率的严重不良反应，但总的来说，HPV疫苗最大的风险就是免疫无效。

　　但是在免疫无效的情况下，高危型HPV病毒持续感染并最终演化为宫颈癌的过程中，只要通过筛查发现，有极高的治愈可能。

　　这也是为什么HPV疫苗06年面世、07年就申请进入中国内地市场，却整整过了10年才获得《进口药品注册证》的原因。

　　根据当时我国药品进口审批的要求，HPV疫苗需要作用于对照组，来证明它可以抑制癌症的发生。但感染了HPV病毒而最终演化为宫颈癌，除了概率小，甚至需要10年以上的时间。

　　HPV疫苗的临床试验数据，只能证明疫苗诱导了持久的抗体应答、HPV抗体阳转率接近100%。也就是说，HPV疫苗可以阻断HPV病毒持续感染、HPV病毒是宫颈癌的病原体，这两点都可以通过临床试验证实。而“HPV疫苗可以抑制宫颈癌的发生”，只是上述两个结果推出来的、仅在理论上成立的结论。

　　九价HPV疫苗获得美国FDA上市批准的2014年，中国国家食药监总局接受了《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》的意见，改变了对HPV疫苗有效性的标准，将最短6个月内没有持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。

　　在修改了审批标准后，HPV疫苗终于登陆中国内地。

　　但中国内地迎来的第一个HPV疫苗的提供商，正是曾经在中国深陷“贿赂门”的葛兰素史克。

　　图源：人民网(603000,股吧)

　　2013年7月，公安部通报，已查明葛兰素史克在华经营期间，为达到打开药品销售渠道、提高药品售价等目的，利用各种手段向个别政府部门官员、少数医药行业协会和基金会、医院、医生等大肆行贿。

　　被立案侦查的4名高管也是“各司其职”：政府事务部负责与政府职能部门拓展关系；公共事务部负责通过媒体塑造舆论以影响政府决策；商务发展部，主要和各地医药批发公司、物价部门打交道；法务部则负责擦屁股。

　　不过，别说GSK，在它之前，强生、瑞辉等跨国药企都曾在中国爆出行贿丑闻，而别说跨国药企，医药行业在中国也是最易滋生商业腐败的行业。

　　在13年的采访中，据“一位不愿吐露姓名的业内人士”表示，跨国药企甚至比政府部门的官员更清楚审批权力的布局情况，对政策和法律法规的熟悉程度也远超国内药企。

　　当然了，GSK的这个“黑历史”跟之后上市的HPV疫苗并没有直接的关系。

　　不过，默沙东的“黑历史”却是直指九价HPV疫苗——美国德克萨斯州州长在2007年2月发布了一道行政命令，要求全州12岁以下女孩必须接种HPV疫苗。该命令发布2个月后即被立法机关驳回，并没有生效。

　　但在2011年9月进行的美国共和党总统候选人电视辩论会上，“茶党女王”米歇尔·巴克曼公开控诉竞争对手、德州州长里克·佩里为药企“开绿灯”。

　　米歇尔声称，默沙东的首席说客是州长的前幕僚长，默沙东向州长提供了很多政治用途捐款。佩里反驳称，自己筹集的3000万美元中确实有5000美元来自默沙东，并讽刺道：“如果你认为我可以被5000美元收买，那我觉得你在羞辱我”。

　　但是根据监察组织德州公共正义（Texans for Public Justice）给出的报告，默沙东从2001年起为佩里的竞选活动捐款共计2.85万美元，并在2006年向支持佩里的共和党州长协会捐款37.75万美元。

　　图源：CNN官网

　　无独有偶，GSK自2001年以来也为佩里的州长竞选提供了与默沙东相同金额的捐款，2006年后向共和党州长协会捐款总额甚至是默沙东的4倍之多。

　　列举这两庄黑历史，无非是想说明，对于制药业来说，救民于水火是手段，做生意才是目的。

　　给无益甚至有害的药物开绿灯，政府与药企这对狼狈承担五五开的责任，这毋庸置疑。但对于HPV疫苗这种“薛定谔的有益”，当舆论、媒体、KOL的声音盖过了专家、甚至政府，理应让老百姓重新审视这个药物背后的利益关系。

　　4

　　尾声

　　在微博搜索“HPV疫苗”、“宫颈癌”等词条，大量的民间声音都在传达焦虑、甚至愤怒，仿佛在临近26岁的这两年没能接种到九价HPV疫苗，宫颈癌就会来敲门。

　　HPV疫苗有没有用，有。有条件接种要不要接种，要。接种后是不是就一劳永逸了，不是。没有接种有没有救了，有的是。

　　下图为2018年国际癌症检测组织预计的年龄标准化宫颈癌发病率与死亡率，颜色越深的地区发病率越高，中国甚至连中风险都算不上。

　　而即便在中国，宫颈癌发病率高的地区也以医疗卫生条件较差的农村地区为主。图文并茂的分享去香港成功接种九价疫苗的经验，对降低中国的宫颈癌发病率好像并没有什么帮助。

　　创新药从来就是一门生意，HPV疫苗更是一个史无前例的“商品疫苗”。

　　在了解到所有背景后，依然拒绝国家计划纳入免疫规划、已在部分地区试点免费接种的2价疫苗，只想要高价求得进口9价疫苗。这大概相当于，怕渴死的你拒绝了别人送到眼前的一杯免费的水，你只想再排5个小时的队，买上一杯茶颜悦色。

　　那我也只能说，你开心就好。

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