CDE拟支持“单臂临床试验” 国产抗肿瘤新药研发和出海迎加速度

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则》）。CDE指出，《技术指导原则》旨在阐明当前对单臂试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂试验作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。CDE强调，指导原则中所讨论的“单臂临床试验”，均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。

对于本次CDE新政的意义，ClinChoice昆翎联合创始人兼首席战略官、俄罗斯工程院外籍院士张丹在接受21世纪经济报道记者采访时指出，单臂临床试验本身对业界做某些产品的开发非常重要，这次《技术指导原则》中明确提出，对于严重的致死性疾病以及包括罕见病在内的目前没有标准治疗的疾病，进行随机双盲对照不可能，要么是找不到充足的病例，要么在伦理道德上不被允许，这些治疗领域的相关产品可以考虑单臂临床试验，并且对此提出了相关的条件，如能够做荟萃分析等。无论如何，此次《技术指导原则》对加速某些创新产品的上市，给出了非常重要的路径。

“此次，《技术指导原则》对于目前包括罕见病为代表的确实无药可治的疾病治疗药物而言具有重要意义，为此类产品加速上市提供了通道，由此也鼓励业界向这些疾病领域进行倾斜性投资。这也是由于单臂临床试验本身需要的临床投入大幅度减少，而一旦产品批准上市的速度大幅度加快，也就节约了研发成本，增加了产生收入的速度，对鼓励更多企业向这些领域进行投资具有重要意义。”张丹说。

规范单臂临床试验势在必行

单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，通常采用最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）作为试验药的剂量选择依据，利用单臂试验对研究人群和联合给药方案的有效性进行早期探索，最终通过随机对照试验（randomized controlled trial RCT）来确证和评价新药的获益风险比。

然而，对于绝大多数罹患晚期恶性肿瘤的患者来说，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药，急需尽早获得可能有效的新治疗机会。因此，在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需性，从上世纪九十年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据SAT十分显著的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。

SAT的研发策略显著地缩短了新药的上市时间，特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。

近日，在抗肿瘤药物相关指导原则培训会上，国家药监局药审中心主任孔繁圃在会上指出，2021年首次批准上市及增加适应症的抗肿瘤药物总数达76个，其中国产产品40个，进口产品36个，国产产品首次超过进口产品，其中不乏双特异性抗体、ADC药物等产品。

为满足临床急需和儿童群体对新药好药的迫切诉求，药审中心自2020年起以技术指导原则为发力点，以突破性治疗、优先审评等四个加快审评的快速通道为抓手，在沟通、受理、审评等环节多措并举，主动服务企业提高注册审批质量和效率。特别是加强沟通交流，包含抗肿瘤药物研发在内，药审中心2021年共完成Pre-IND沟通1296件，临床试验过程中沟通544件，pre-NDA沟通436件，帮助申请人加快研发进度，少走弯路。

孔繁圃强调，药审中心下一阶段将重点加强政产学研用深度融合，鼓励抗肿瘤药物研发目标由药物转换到患者，通过有价值的创新，转变研发策略，推动实现我国新药研发的共同进步，不断提高抗肿瘤药物的安全性、有效性、可及性。

和铂医药创始人、董事长兼首席执行官王劲松博士近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，临床试验设计是与疾病领域、疾病适应症、产品的创新程度、临床需求价值等诸多因素相关联。至于临床试验只是进行临床研发中的一个手段，最终的立足点是需要解决患者的需求，各个监管机构会综合考量多个因素，推动创新产品加速上市。

“随着我们在不同的创新性临床试验方案上获得了更多的经验积累，这些创新性临床试验方案解决了临床需求，我们也看到国家药监局已做了非常多的创新，能够使一些确实有实用价值的创新药物尽快满足患者的临床需求。”王劲松说。

临床经验与速度需“并驾齐驱”

SAT不设立平行对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用他人的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立平行对照的情况下，SAT在评价时会引入偏倚因素，这导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性，包括人群差异、评估者/评估方法的差异、缓解率与生存获益之间相关性的不确定、临床试验中其他因素的干扰等。

如此，也有业内观点认为，单臂临床试验不设对照组，而国际权威的临床试验要求设置双盲试验，而此次《技术指导原则》的设置也是为了规范之前有些药企钻漏洞用单臂试验做肿瘤药的现状。

对此，张丹提出了不同的看法。他认为，美国也发布过单臂临床试验指南，而且也会有条件允许相应的药物上市。中国此次《技术指导原则》也参考了美国指南的相关意见，因此，认为单臂试验是偷奸耍滑的观点是错误的。不过，这也要求药企必须严格按照单臂临床试验的《技术指导原则》设计，并且为了避免所谓偷奸耍滑现象的出现，此次《技术指导原则》的发布，也明确了不是所有的疾病、所有的适应症、所有药物研发都可以进行单臂临床试验。

“此次国家的指南明确给出了什么时候才能用单臂临床试验，而且很重要的一条，无论是在中国还是美国做临床试验，只要是为了注册目的，临床试验设计必须经过药监局事先批准，否则白做。”张丹说。

至于全球单臂临床试验的设置对于药企出海是否可行？张丹进一步指出，当然有用。由于单臂临床试验不仅仅中国有，美国、欧盟都有，也就说，中国《设计指导原则》的出台可以更好的使得中国药企的临床试验与国际更接轨。任何临床数据如果可以达到ICH的标准，就可以用于支持这个产品赴美报批走向国际。此外，单臂也可以进行国际多中心临床试验，所以，中国创新药企要想“出海”成功除了要满足单臂临床试验的相关原则之外，还要满足其他指南才行，例如，美国FDA就提出，要满足17国多中心临床试验指南等。

其实，药企国际化要闯过的第一关，便是全球多中心临床试验。 有业内专家曾表示：如何通过试验设计，把临床前的一个好品种成功转化到临床试验上去，进而开发出来，是整个中国创新药的一个痛点。目前，仅有百济神州等个别国内药企开展了多项国际多中心临床研究，且其临床研究团队规模达近千人（美国300+人），主要由自建团队负责跨国临床研究项目。 目的是为了提升国内外临床研究团队协作能力，同时丰富团队成员执掌跨国研究的经验，提高试验管理水平和熟悉国外法规要求等。

而中国大部分创新药企面临的普遍状况是，在研发策略上的经验尚有欠缺，Global CRO公司整个体系也没有很多对接我国本土企业的经验，两者都在不断提高和优化过程中。

“出海”是场时间争夺赛，“速度”是非常关键的要素之一。在药效相差不大的前提下，全球首个上市的药物能争得64%的市场占有率，其次为25%。第三名之后的入场者，能分到的全球市场微乎其微，除非取得突破性的明显优势。

“所以单臂临床试验所做的临床数据既可以用在支持产品走向世界的安全性数据库，也可以用在支持有效性的判断。当然，前提条件都是要满足ICH的系列标准，特别是E系列的标准，就是临床试验指南。进行单臂临床试验之前都要做动物毒理，要满足S系列的标准，在生产方面要满足Q系列标准，就是安全性的编码，而在IT系统等要满足M系列的标准等。只有在满足这些标准之后，单臂临床试验的数据才可以用来支持产品走向世界。”张丹强调。

（作者：季媛媛 编辑：徐旭）