IF 34.915！《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》发表 胸腺法新为唯一推荐的免疫调节治疗药物

近日，Expert consensus on the monitoring and treatment of sepsis-induced immunosuppression（《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》）发表在Military Medical Research （IF=34.915）杂志上，为脓毒症患者免疫功能的监测和免疫抑制的治疗提供了指导建议[1]。胸腺肽α1（Tα1，即胸腺法新）为该专家共识唯一推荐的脓毒症免疫调节治疗药物。

中国首个品牌胸腺法新药物为赛生药业控股有限公司（“赛生药业”或“公司”，连同其附属公司，统称“集团”，股份代号：6600.HK）的进口原研胸腺法新，其于1993年在意大利获批，1996年在中国上市。

脓毒症是指宿主对于感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍[2]。最新的全球疾病负担研究资料显示，2017年全球有近5000万人罹患脓毒症，并造成1100万人的死亡[3]。许多研究提示，机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的发生发展过程，患者可同时出现炎症反应亢进与免疫功能低下的表现，前者与早期组织损伤及器官功能障碍息息相关，而严重持续的免疫抑制则可进一步诱发多种致死性并发症，使脓毒症患者中晚期死亡率显著升高[4-6]。

目前国际上尚缺乏对脓毒症免疫监测与治疗的指南和共识，来自中国研究型医院协会休克与脓毒症专业委员会、中国重症监护免疫治疗研究小组和国际休克学会联合会（IFSS）的22名专家，首次在国际上制定了《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》，旨在为临床医生认识脓毒症免疫抑制发病过程、从而有效地实施免疫监测和调节策略提供帮助与参考。

通过检索PubMed、WOS、CNKI等数据库，对脓毒症免疫监测与治疗的相关文献进行整理，制定问题列表，通过网络问卷回收结果。该共识采用德尔菲法（Delphi）的流程形成共识意见，并通过兰德恰当性方法（RAND appropriateness method）对共识意见提供一致性评价及推荐等级。经过汇总，共产生14条推荐意见、8条建议意见和2条不推荐意见。该共识制定专家委员会的所有评委一致同意该共识内容。

免疫抑制可以在脓毒症起病后的任何时间[7-9]，该共识推荐使用淋巴细胞计数降低、单核细胞HLA-DR水平降低、调节性T细胞比例增加作为脓毒症免疫抑制的监测指标。该共识还认为脓毒症患者存在免疫抑制的高风险因素，并推荐将老年（年龄≥65 岁）、罹患恶性肿瘤和长期接受免疫抑制剂或激素治疗作为脓毒症患者存在免疫抑制的高危因素。关于脓毒症患者免疫调节治疗的开始时机，该专家共识建议：（1）推荐对于外周血淋巴细胞数目减少（绝对数目低于1.1×109/L）的脓毒症患者考虑进行免疫调节治疗；（2）推荐对于mHLA-DR下降（百分比低于60%或者绝对数目低于15000AB/C）的脓毒症患者考虑进行免疫调节治疗；（3）推荐对于存在免疫抑制高危因素（老年、恶性肿瘤、长期使用免疫抑制药物等）的脓毒症患者考虑进行免疫调节治疗。

胸腺法新是临床上经典的免疫调节剂，其在天然免疫系统和适应性免疫系统中均发挥着重要免疫调节作用[10]。近年来，已经开展了多项关于胸腺法新治疗脓毒症的临床试验[11, 12]，结果表明胸腺法新治疗可以降低脓毒症患者28天全因死亡率[13]、改善脓毒症患者的预后[14]。近期的研究还发现，胸腺法新在COVID-19患者救治中也有疗效：一项纳入76例重症COVID-19患者的回顾性研究显示，与对照组相比，胸腺法新治疗组可以显著降低患者病死率(p<0.05)，提高CD4+和CD8+T细胞数目[15]；另一项纳入334例COVID-19患者的多中心回顾性队列研究结果显示，胸腺法新治疗可以显著提高危重型COVID-19患者28天生存率[16]。

尽管该领域还存在很多有待进一步研究的空间，基于现有临床研究结果和临床实践，该专家共识建议：推荐使用胸腺法新治疗存在免疫抑制的脓毒症患者。对于另外两种免疫治疗药物，该专家共识均不推荐用于治疗存在免疫抑制的脓毒症患者。胸腺法新是该共识唯一推荐的脓毒症免疫调节治疗药物。

参考文献：

1. Pei F, Yao RQ, Ren C, Bahrami S, Billiar TR, Chaudry IH, et al. Expert consensus on the monitoring and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Mil Med Res. 2022 Dec 26;9(1):74.

2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J]. Jama, 2016, 315(8): 801-810.

3. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study[J]. Lancet, 2020, 395(10219): 200-211.

4. Van Der Poll T, Van De Veerdonk FL, Scicluna BP, et al. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets[J]. Nat Rev Immunol, 2017, 17(7): 407-420.

5. Venet F, Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression[J]. Nat Rev Nephrol, 2018, 14(2): 121-137.

6. Van Der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ. The immunology of sepsis[J]. Immunity, 2021, 54(11): 2450-2464.

7. Yao RQ, Ren C, Zheng LY, et al. Advances in Immune Monitoring Approaches for Sepsis-Induced Immunosuppression[J]. Front Immunol, 2022, 13: 891024.

8. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol, 2013, 13(12): 862-874.

9. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach[J]. Lancet Infect Dis, 2013, 13(3): 260-268.

10. Romani L, Bistoni F, Montagnoli C, et al. Thymosin alpha1: an endogenous regulator of inflammation, immunity, and tolerance[J]. Ann N Y Acad Sci, 2007, 1112: 326-338.

11. Pei F, Guan X, Wu J. Thymosin alpha 1 treatment for patients with sepsis[J]. Expert Opin Biol Ther, 2018, 18(sup1): 71-76.

12. Pei F, Liu Y, Zuo L, et al. Thymosin alpha 1 therapy alleviates organ dysfunction of sepsis patients: a retrospective cohort study[J]. Explor Immunol, 2022: 200-210.

13. Wu J, Zhou L, Liu J, et al. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial[J]. Crit Care, 2013, 17(1): R8.

14. Liu F, Wang HM, Wang T, Zhang YM, Zhu X. The efficacy of thymosin α1 as immunomodulatory treatment for sepsis: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Infect Dis. 2016;16:488.

15. Liu Y, Pang Y, Hu Z, et al. Thymosin alpha 1 (Talpha1) reduces the mortality of severe COVID-19 by restoration of lymphocytopenia and reversion of exhausted T cells[J]. Clin Infect Dis, 2020.

16. Wu M, Ji JJ, Zhong L, et al. Thymosin α1 therapy in critically ill patients with COVID-19: A multicenter retrospective cohort study[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 88: 106873.