深度丨认可与否定反复：氯喹/羟氯喹治疗新冠疗效之谜

原标题：深度丨认可与否定反复：氯喹/羟氯喹治疗新冠疗效之谜

氯喹和羟氯喹到底有没有用？这大概是一个跟“瑞德西韦到底有没有效”一样的问题。

为什么FDA要撤销氯喹和羟氯喹针对新冠治疗的紧急使用授权？

在全球新冠抗疫过程中，氯喹和羟氯喹是关注度仅次于瑞德西韦的药物，也是“老药新用”的典型案例之一。

在经历了试验、捐赠、政要背书、论文撤稿等一系列跌宕起伏的事件后，氯喹和羟氯喹又出了新剧情。6月15日，美国食品和药物管理局（FDA）撤销了“磷酸氯喹和硫酸羟氯喹用于治疗某些住院的COVID-19患者”的紧急使用授权（EUA）。

作为最早抗击疫情的手段之一，磷酸氯喹被收入了中国国家卫健委颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。3月28日， FDA批准了磷酸氯喹和硫酸羟氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权（EUA）。而随着疫情蔓延，全球也由此展开了一系列大大小小的临床试验。

FDA撤销紧急使用授权

FDA在公告中称，根据对EUA的持续分析和新兴的科学数据，FDA确定氯喹和羟氯喹不太可能有效治疗COVID-19。另外，鉴于持续的严重心脏不良事件和其他潜在的严重副作用，氯喹和羟氯喹的已知和潜在益处不再超过授权使用的已知和潜在风险。这是签发EUA的法定标准。

美国卫生和公共服务部的生物医学高级研究与开发局（BARDA）最初要求提供EUA涵盖氯喹和羟氯喹的专利，FDA根据当时的科学和数据于2020年3月28日授予EUA。现在在与FDA磋商后，BARDA又给FDA发了一封信，要求撤销基于最新科学和数据的EUA。

“在整个公共卫生突发事件中，我们已经明确表示，我们的行动将以科学为指导，并且随着我们对SARS-CoV-2病毒的了解更多，审查最新数据并考虑风险。”FDA医务与科学事务副专员Anand Shah表示，“我们将继续检查FDA已发布的所有紧急使用授权，并根据新出现的证据酌情进行更改。”

FDA有责任定期审查EUA的适用性。一项针对住院患者的大型随机临床试验的最新结果（与授权使用氯喹和羟氯喹的人群相似）表明，羟氯喹对死亡率或加快康复没有益处。该结果与其他新数据一致，其中包括表明建议的氯喹和羟氯喹给药方案不太可能杀死或抑制引起COVID-19的病毒的数据。当前可获得的全部科学证据表明其缺乏益处。

“尽管其他临床试验继续评估这些药物在治疗或预防COVID-19中的潜在益处，但我们确定紧急使用授权已不再合适。在我们的药物评估和研究中心的科学家进行了严格的评估之后，我们才采取了这一行动。”FDA药物评估中心的代理主任Patrizia Cavazzoni说。

氯喹和羟氯喹均已获得FDA批准用于治疗或预防疟疾。羟氯喹还被批准用于治疗自身免疫疾病，例如慢性盘状红斑狼疮，成人系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。两种药物已经开了多年处方，以帮助患有这些使人衰弱甚至致命的疾病的患者，FDA根据其FDA批准的标签确定这些药物用于这些疾病时是安全有效的。值得注意的是，如果FDA批准的产品确定适合治疗其患者（包括在疫情期间），则可以由医生开处方用于非标签用途。

撤销的理由

此前这两种抗疟疾的药物被认为在一定剂量下针对SARS-CoV-2具有体外活性；一项中国的临床数据表明，氯喹治疗可改善病毒清除率；法国研究人员进行的一项临床调查涉及20名COVID-19患者，单独使用羟氯喹并与阿奇霉素联合使用可减少病毒载量超过6天等。

FDA（BARDA）给出的撤销理由包括：

一是有关剂量的临床药理学评估。临床药理学审阅人员重新评估了浓度，认为要达到效果，患者血浆中的氯喹和羟氯喹的浓度远低于体外研究中有效的数值，意味着使用剂量不可能达到针对SARS-CoV-2的抗病毒作用。由于毒性问题，无法大量增加剂量。

二是有关病毒脱落的问题。BARDA审查了各种公开文献，有关两个药物对病毒RNA脱落的影响。最高的质量数据来自一项随机开放试验中，包含150例住院的COVID-19住院患者。总之，尽管有两个积极的报告表明对病毒的脱落有影响，但最大的随机对照试验评估阴性转化率差异无统计学意义。

三是此前FDA批准了紧急授权时，有其他国家/地区建议使用二者作为治疗药物。2020年4月11日，美国传染病学会已发布《COVID-19患者的治疗和管理指南》指出，支持氯喹和羟氯喹治疗有效的证据“非常低”。6月11日更新的指南中，已经建议使用二者来治疗COVID-19（临床试验除外）。

四是根据英国牛津大学赞助、与多家基金会和英国政府机构的合作的临床试验RECOVERY（NCT04381936）。RECOVERY表明，由于缺乏明显的益处，6月5日，首席研究员关闭了羟氯喹部门。该试验的治疗手段包括：日常护理；日常护理结合皮质类固醇疗法，洛匹那韦/利托那韦，阿奇霉素或羟氯喹。迄今为止，已有11,000多名患者入组，预计目标入组人数为12,000。1542例患者随机分配给羟氯喹治疗，3132例患者随机分配给常规护理，比较来看，死亡率分别为25.7％和23.5％。

五是还有其他已知和潜在风险，截至2020年5月6日，共有347例羟氯喹和38例氯喹不良案件报告。大多数（69％）涉及男性；在所有严重不良事件中，有109例严重的心血管事件和113例严重的非心脏事件。肝炎/肝脏增加酶/高胆红素血症是最常见的不良事件（59％）。

反反复复

硫酸羟氯喹和磷酸氯喹均为抗疟疾药物，均已上市多年，磷酸氯喹此前在国内的体外研究中已经展示出了比较好的抗新型冠状病毒的活性，又因为药物储备和可及性都较好，一开始作为“老药新用”出现在抗疫一线。

此前法国的研究人员对36名新冠肺炎（COVID-19）患者进行了一项临床研究。结果发现，在同时服用抗生素阿奇霉素和抗疟药物氯喹（Chloroquine）后，患者体内病毒载量的降低速度有所加快。

该研究结果引发了医学界的广泛关注，但美国麻省总医院肺病与重症医学科的Raghu Chivukula也呼吁应该严谨，使用氯喹治疗新冠肺炎的有效性仍有待研究。

氯喹如何发挥作用？

冠状病毒具有囊膜, 意味着它们需利用受体介导的内吞作用实现病毒入侵。该过程依赖于内体的酸化和与溶酶体的融合, 并需要在低pH值下进行，而氯喹属于阳离子两亲性药物（CAD）, 能够提高细胞内的pH值并抑制酶活性。几十年来，此类药物被用于干扰各种囊膜病毒的复制，包括流感、埃博拉病毒、HIV、登革热、寨卡病毒和丙型肝炎等。

使用氯喹治疗新冠肺炎的可能性？

使用氯喹治疗新冠肺炎的有效性仍有待观察，因为此项在法国进行的研究规模较小、缺乏随机性和qRT-PCR数据、可能存在假阴性数据、多名病情恶化后接受治疗的患者中途退出、以及存在患者临时服用阿奇霉素的情况等。

其次，氯喹在治疗其他病毒感染的临床试验中效果并不理想，比如在阻止流感病毒感染的临床试验中失败，甚至在HIV试验中导致病毒载量增加。就新冠肺炎而言，在最近一项小型试验中，随机给30名患者（大多数患者症状轻微）服用由氯喹衍生出的羟氯喹或安慰剂后，临床结果并没有明显的区别。

另外，服用氯喹可能会给重症患者带来危害。有众多研究结果显示氯喹会增加流感病毒的复制。羟氯喹还具有明显的毒性，会引起QT间期延长（特别是与大环内酯类抗生素同时使用时），并导致不可逆的视网膜病变。因此，尽管氯喹和羟氯喹在临床上有一定效果，但在获得更多实验数据之前，我们仍对其治疗新冠肺炎的作用持中立态度。

不过此前，为响应FDA的“号召”，诺华旗下仿制药部门山德士（Sandoz）向美国卫生与公共服务部捐赠3000万剂羟氯喹片，用于临床研究。此次出货是诺华先前宣布的全球捐赠总额1.3亿片的一部分，将在全球范围内的各种临床试验和利益相关方中分发。拜耳在3月19日发布声明，向美国政府捐赠300万片磷酸氯喹。

二者最近的一次大风波来自于医学顶刊《柳叶刀》（The Lancet）撤稿事件。5月22日，柳叶刀在线发表一项大规模观察性研究。研究发现，在COVID-19住院患者中，使用氯喹或羟氯喹与死亡率及心律不齐发生的增加有关。作者建议，不应在临床试验之外将这些药物方案用于治疗COVID-19。

在这项研究中，研究人员分析了来自671家医院的96,032名患者数据，受试者均为实验室确诊的SARS-CoV-2感染者，并于2019年12月20日至2020年4月14日之间接受住院治疗。截至2020年4月21日，研究纳入的所有患者均已出院或死亡。

该研究分析了近15,000名COVID-19患者及81,000例对照的数据，试验组患者分别接受了四种药物治疗方案。在COVID-19患者中，无论单独使用氯喹/羟氯喹，还是与大环内酯类抗生素联合使用，都会增加患者发生严重心律并发症的风险。

在研究结束时，对照组中每11位患者约有1位患者在院内死亡（9.3%，7,530/81,144）。而接受四种药物疗法均与较高的院内死亡风险相关。在仅接受氯喹或羟氯喹治疗的患者中，每6位患者约有1位患者死亡（氯喹组16.4%，307/1,868；羟氯喹组18.0%，543/3,016）。联合大环内酯类药物后，接受氯喹治疗的患者死亡率增加22.2%（839/3,783），接受羟氯喹的患者死亡率增加23.8%（1,479/6,221）。

研究人员估计，在排除如合并症等其他因素的情况下，使用这类药物方案导致的死亡风险额外增加了34%-45%。羟氯喹与大环内酯联合治疗组发生严重心律不齐的风险最高，其中8%的患者出现了心律不齐（502/6,221），而对照组仅有0.3%发生心律不齐（226/81,144）。

该研究的共同作者、苏黎世大学医院（University Hospital Zurich）心脏中心主任Frank Ruschitzka说道，“某些国家主张单独或联合使用氯喹和羟氯喹作为COVID-19的潜在治疗手段。应用氯喹和羟氯喹治疗COVID-19的依据只是一些经验，认为它们可能对感染SARS-CoV-2病毒患者产生有益的影响。但是，既往的小规模研究未能发现这种益处的有力证据，更大规模的随机对照试验也还在进行中。不过，我们的研究表明，这些药物改善COVID-19临床结局的几率非常低。”

但随后该研究以戏剧化的方式被撤稿，从发表到撤稿仅13天。原因是该论文遭到学界质疑，但提供数据的公司Surgisphere无法提供完整的数据并供第三方审查分析，该论文在《柳叶刀》被撤稿。到底有没有效果，可能还需要等待更大规模的临床试验结果。