吸入、口服式疫苗都要来了？无痛、不良反应率更低！新型疫苗研发大PK，谁进展最快？

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　　来 源丨21新健康（ID：Healthnews21）

　　作 者丨唐唯珂,罗怡然

　　编 辑丨徐旭

　　随着18岁以下人群逐步纳入新冠疫苗接种范围，国内外吸入式、口服式新冠疫苗研发迎来加速度。与现在大规模应用的注射式新冠疫苗相比，这些疫苗最大的区别就是接种方式的不同。

　　近日，国外专注口服药物递送系统开发的 Oramed Pharmaceuticals公司表示，将于8月初在以色列开展其口服新冠疫苗的临床试验。而在国内，由军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队领衔研制的吸入用重组新冠疫苗（5型腺病毒载体，Ad5-nCoV）已顺利通过Ⅰ期临床。

　　新冠疫情仍在全球流行，疫苗接种仍是最有效的防护措施。为了满足不同年龄、不同体质的人群需求，国内外企业争相研发不同给药方式的新冠疫苗，如注射、吸入、口服等，力求达到疫苗效用和安全性的最大值。

　　吸入、口服疫苗：更新形式，更强优势

　　吸入式疫苗，利用的是雾化吸入免疫原理。所谓雾化吸入免疫，即采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而激发黏膜免疫，而这种免疫是通过肌肉注射所不能带来的。此外，使用雾化吸入方式免疫是无痛的，且拥有更高的可及性。

　　2021年7月26日，由军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队领衔研制的吸入用重组新冠疫苗（5型腺病毒载体，Ad5-nCoV）顺利通过Ⅰ期临床。

　　陈薇院士团队研发的吸入式疫苗采用腺病毒载体的技术路线。

　　陈薇院士此前在2021浦江创新论坛全体大会上介绍其团队和康希诺合作研发的吸入式疫苗

　　据陈薇院士介绍，包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有S蛋白，病毒进入人体后，就是通过这个蛋白与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而入侵人体细胞。把载有S蛋白的腺病毒载体疫苗注射入人体后，免疫系统能识别出这个病毒抗原，产生抗病毒免疫反应。今后，如果人体被新冠病毒感染，有记忆的免疫系统会立即识别出来，产生能与这个病毒抗原蛋白结合的抗体，从而阻止病毒入侵人体细胞。

　　实际上吸入式疫苗并非在新冠疫苗领域首发。

　　2003年，美国就推出了鼻喷流感疫苗。2020年，我国也首次批准鼻喷流感疫苗上市。这种疫苗是通过口腔、鼻腔等黏膜部位给药，刺激鼻腔黏膜和呼吸道黏膜产生免疫反应的疫苗类型。

　　Altimmune首席科学官罗伯茨称，从公共卫生的角度来看，拥有这种既能阻止感染进入、又能在向外传播时将其中和的黏膜免疫力可能是非常重要的。

　　黏膜免疫系统是人体免疫系统的重要组成部位，它与人体的其他免疫功能相辅相成，又相对独立。在与外界的病毒以及其他病原体接触时，黏膜表面是最早与相关病原直接接触的。而吸入式疫苗就是通过将疫苗以吸入的方式，直接给药到鼻腔、呼吸道黏膜等部位，从而激发黏膜免疫系统，产生相应的抗体。

　　研究结果显示，相比于传统的肌肉注射疫苗，在相似的保护功效条件下，雾化吸入疫苗具有明显的优势。

　　首先是安全性好，可以避免肌肉注射带来的局部不良反应，且实验结果显示对18岁以上的成年无产生严重的副作用；

　　其次是提高效率，节约产能，雾化吸入疫苗所需要的剂量不过是肌肉注射所需剂量的1/5，因此可以间接提高了疫苗的产量，充分提升产能利用效率；

　　此外，雾化吸入疫苗还对于传统疫苗有补充加强作用，通过雾化吸入，可以同时获得黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫的三重保护，且肌肉注射后28天采用雾化吸入用疫苗可加强免疫效果，产生高水平的中和抗体，抵御新冠病毒的变异。

　　吸入式疫苗还可以一定程度上防止病毒的传播。赫尔辛基大学Yl -Hettuala教授表示，“肌肉注射的疫苗，会在血液中产生IgG抗体，鼻用疫苗也会产生保护粘膜的IgA反应。我们认为这也可以防止那些接种过疫苗的人传播病毒。”

　　但雾化吸入疫苗也并不是十全十美。

　　据研究显示，这类疫苗对儿童和青少年的预防效果较好，而对成年人尤其是老年人效果不佳。具体应用在新冠疫苗临床是否有类似情况，还有待进一步试验检验。

　　口服式疫苗相对来说更加为我们熟知。

　　例如儿童服用的“糖丸”，即脊髓灰质炎疫苗，就是口服疫苗的一种。与吸入式疫苗相似，口服疫苗也能够接触到黏膜免疫系统，触发更强大的免疫防线。

　　中国科学院遗传研究所专家王义琴、李文彬、孙勇如等人研究称，口服疫苗到达消化道内的作用部位时遇到的是消化道相关淋巴样组织 (GALT)，它是一种免疫网络，保护宿主免受病原体的伤害，阻止宿主同食物蛋白质发生反应。

　　口服疫苗诱导GALT发生粘膜免疫反应，产生分泌性的IgA (sIgA) 。sIgA是目前所知的体内最丰富的免疫球蛋白，能抵抗消化蛋白酶的作用。分泌性抗体和病原体反应，防止机体感染疾病，还可以刺激全身免疫反应，消灭病原体。

　　口服疫苗方便快捷，易运输和储存，但研发难度却很大，因为疫苗的有效成分在经过胃肠道后往往无法存活。

　　相对而言，口服式新冠治疗药物的研发更加容易。2021年8月9日，美国默沙东公司Molnupiravir已获澳大利亚药品管理局批准，该药物系在疾病早期门诊中用以治疗阻断病毒。“疫苗+口服抗病毒药物”的防、治组合，将进一步降低新冠疫情对于人类的生活影响。

　　国内外企业多条技术路线竞速

　　随着德尔塔变异毒株的蔓延，国内外各家疫苗公司在吸入式新冠疫苗研发赛道上持续加速。国内开展吸入式新冠疫苗研究的主要有康希诺、百克生物、万泰生物和海华生物等。

　　康希诺生物与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队联合研发的全球首个雾化吸入新冠疫苗（Ad5-nCoV）处于临床研究阶段，其技术路线是腺病毒载体。Ad5-nCoV通过雾化吸入给药途径接种，并显示出良好的安全性、耐受性和免疫原性。目前该项目正有序推进二期临床试验。

　　采用减毒活疫苗技术路线的百克生物6月7日与广州思安信生物技术有限公司就新型冠状病毒疫苗（PIV-5载体）及针对新冠病毒突变株研发的疫苗（PIV-5载体）相关技术达成协议。思安信向百克生物提供与许可产品及许可技术有关的全部研究资料、数据、生物材料，协助百克生物完成临床前研究、I期及II期临床等相关工作。此前百克生物与香港大学、厦门大学共同合作进行了冻干鼻喷式新冠疫苗研究，目前即将进入到临床试验阶段。

　　同样研发减毒活疫苗的万泰生物2021年1月公告称，为生产鼻喷式新冠疫苗，公司拟将4.7亿元用于建设新冠疫苗产业基地。

　　据悉，今年3月，香港大学与其合作研发的鼻喷新冠疫苗即将完成二期临床试验。这是一种在双重减毒的普通季节性流感病毒载体内，插入新冠病毒刺突蛋白基因片段的活病毒载体疫苗，可以模拟呼吸道病毒天然感染途径，激活局部免疫应答和全身性免疫应答。

　　海华生物自主研发的国内首款鼻喷式疫苗，在今年3月后进入临床试验阶段。海华生物正在与暨南大学的广州暨南生物医药研究开发基地共同开展灵长类动物临床试验，通过攻毒实验，验证活体动物对新冠病毒的保护作用，并将于之后申报临床试验阶段。

　　海华生物研制的鼻喷式新冠疫苗是一款表达新冠S基因重组副粘病毒载体疫苗，基于基因重组技术研发而成。从技术路线上划分，这类疫苗属于减毒流感病毒载体疫苗。

　　海外吸入式和口服疫苗的研发同样如火如荼。其中吸入式疫苗大多采用腺病毒载体技术路线研发。

　　美国Altimmune公司进行了基于RD-Ad5载体的NasoShield (anthrax)疫苗，早期试验数据正等待公布，如果一切顺利，公司将于明年初申请FDA的批准。芬兰赫尔辛基大学发布消息，芬兰的Rokote Laboratories Finland Ltd.公司研制出一款新型冠状病毒鼻腔喷雾疫苗。临床前实验结果表明，该疫苗在动物实验中表现良好。预计几个月内，该疫苗将在芬兰进行第一次人体临床疫苗试验。

　　泰国国家科技发展局日前宣布，该局研发的两种针对新冠病毒的鼻喷疫苗有望今年底进入I期临床试验。

　　该研究中心疫苗研发负责人阿南·凯瓦塔纳说，这两种鼻喷疫苗分别为腺病毒载体疫苗和减毒流感病毒载体疫苗。获得批准后将于今年底启动I期临床试验，明年3月进行II期临床试验，并有望于明年年中开始量产。

　　瑞典艾科诺沃公司的安德森团队正与斯德哥尔摩一家免疫学研究初创公司ISR合作。ISR已经研制出一种针对新冠的干粉疫苗，可用于吸入或口服形式。

　　而口服疫苗研发难度虽大，但相较而言研发进度整体较快。

　　以色列Oramed Pharmaceuticals公司表示将于8月初开展其口服新冠疫苗的临床试验。此款口服新冠疫苗由Oramed与美国Premas Biotech公司合作开发，分别采用Oramed的口服给药技术和Premas的疫苗技术。

　　该疫苗针对三种 SARS CoV-2 病毒表面蛋白质——S蛋白、包膜蛋白和膜蛋白，从而使疫苗对当前和未来变种病毒都具有潜在的预防效果。

　　俄罗斯圣彼得堡实验医学研究所所长亚历山大?德米特里耶夫教授表示，该所正在研发食用型新冠疫苗，其口感与平常酸奶相似。研发人员通过基因工程的方法把S-蛋白嵌入益生菌的表面绒毛中——S蛋白是帮助新冠病毒渗透人体细胞的关键分子。研究所称将在一年内完成其临床前实验。位于美国Vaxart Inc.公司正在开发一种可口服的新冠疫苗片剂。该公司2月份时表示，上述疫苗引发了针对该病毒的免疫反应，并有可能针对新冠变种提供保护。目前Vaxart已完成第一阶段的研究。

　　总的来看，我国在吸入式疫苗研发领域领先于全球，但后续能否得到国际市场的认可，打开海外销路，还有待于时间和技术的检验。随着越来越多不同接种形式疫苗的出现，是人类对新冠病毒变异之势的从容应对。疫苗与病毒的赛跑，人类一定会胜券在握。

　　本期编辑 黎雨桐 实习生 杨思雅

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