毒理专家解读国产口服新冠药阿兹夫定

7月25日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。

阿兹夫定是我国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物。2021年7月20日，国家药监局已附条件批准阿兹夫定与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。

对于舆论关注的阿兹夫定安全性问题，国家成都新药安全性评价中心主任岑小波做出了专业解读，他强调，“离开剂量谈药物的毒性或药物的潜在不良风险，是不科学的，对于阿兹夫定片审评报告中提及的‘遗传毒性’和‘生殖毒性’，普通患者没必要过多担心。”

1、如何看待审评报告中所提及遗传毒性、生殖毒性？

2022年6月在国家药品监督管理局药品审评中心给出的申请上市技术审评报告中，在关于药物安全性评价中提到，阿兹夫定片“Ames试验、CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果为阳性”。在生殖毒性试验中，阿兹夫定在试验中的剂量下，对大鼠、兔胚胎-胎仔发育都产生影响。

那么，应该如何看待审评报告中所提到的遗传毒性、生殖毒性？岑小波表示，“从专业角度来谈药物的安全性，要结合毒性试验中的药物（安全）剂量/给药途径和临床人体药物暴露量/药物浓度等因素综合分析，如果离开这些因素来谈药物的安全性，是不够科学的。”

他举例解释，比如我们日常吃的盐，在做菜或者煮汤的时候放入适量的话，可以调味、增加人的食欲，但如果放多了人肯定受不了。这就是剂量的重要性。含盐的食物吃进嘴中，我们不会感到难受，但如果不小心弄进眼中，对眼睛刺激性就非常大。这表明给药途径也很重要。

阿兹夫定审评报告中关于遗传毒性、生殖毒性所涉及剂量，是在动物身上进行毒性试验的安全剂量，和用于临床人体的治疗剂量是两个不同的概念。在阿兹夫定片Ames试验中，其安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍。CHL染色体畸变试验中，生殖毒性实验安全剂量下的药物暴露量是临床治疗剂量下暴露量的60多倍，也是一个较高的治疗安全窗口。换句话说，阿兹夫定用于新冠的治疗，在人体内很难达到那么高的浓度，安全性良好。岑小波指出，就临床而言，阿兹夫定遗传毒性、生殖毒性具有较大的安全窗口。

2、阿兹夫定片在致癌性方面的风险有多大？

致癌性是公众非常关心的问题，一般哪些药物必须做致癌性研究？阿兹夫定片在致癌性方面的风险到底有多大？

据岑小波介绍，需要做致癌性研究的药物，一般是患者需要长期服用的药物。比如，治疗高血压、糖尿病的药物，患者需要长期甚至终生服用，就需要研究药物的潜在致癌性。而对于短期（如7天以内）服用的药物，如普通感冒药，一般不去关注这些药物的致癌性。此外，如果在药物非临床研究中，包括遗传毒性试验或一些长周期的毒理学实验中，有致癌信号提示或其他同类结构药物有致癌提示时，尽管该药不是长周期用药，会考虑其致癌性风险。

国家药监局审评报告中提及，阿兹夫定“致癌性风险尚需通过后续致癌性试验评价”。报告称，临床上拟长期用药，治疗周期超过6个月，目前尚未开展致癌性试验。根据ICH S1和M3要求：对于开发用于治疗某些严重疾病的药物，在批准上市前可不必进行致癌试验，但要求在获准上市后进行。

对此，岑小波表示，这是遵循国际上的惯例，需权衡病人的获益-风险比。对于临床急需的药物，虽然有些研究还没结束，可附条件批准上市。如治疗恶性肿瘤、艾滋病、罕见病等药物，因为药物致癌试验往往需要2~3年时间。这种情况下，附条件批准药物上市对于病人尤其临床急需病人来说，获益大于风险。

“目前阿兹夫定正在开展致癌性试验。”岑小波透露，阿兹夫定用于治疗艾滋病，有人可能会长期甚至终生用药，有必要开展其致癌性的试验。

岑小波表示，药物的毒副作用与用药剂量直接相关，阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远远低于非临床试验中引起毒副作用的剂量，具有良好的治疗安全窗。

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