新冠药物研发扎堆：监管部门给出门槛 “小分子”仍是主赛道

　　[ 金冬雁认为，当前新冠药物最大的问题，还是患者数量减少，并且多是轻症或者无症状感染者，大多不需要太多药物控制，隔离几天后，基本可以痊愈。而真正需要药物治疗的往往是一些有高危因素，患有基础性疾病的人群。 ]

　　随着阿兹夫定片被纳入国家新冠诊疗方案，国家药监局又针对新冠新药研发问题做出回应后，新冠药物研发“扎堆”的困局能否得以改变？

　　9日，国家卫健委和中医药局印发《关于将阿兹夫定片纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案的通知》（下称《通知》），将阿兹夫定片纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。

　　阿兹夫定片是首个获批的国产新冠口服药，每片1mg，一瓶35片，单瓶售价不超过300元。根据《通知》中的用法用量，每次5mg，每日1次，疗程至多不超过14天。

　　据第一财经记者不完全统计，目前，全球已经上市的主要新冠治疗药物包括上述国产阿兹夫定片外，还有腾盛博药的新冠病毒中和抗体联合治疗药物，以及辉瑞的Paxlovid（口服），默沙东的Molnupiravir（口服）以及吉利德的Remdesivir（注射）。此外，国内还有十余个新冠口服药尚处于研发阶段，有的进展较快，已经进入临床三期，有的则还处于临床前阶段。

　　近日，国家药监局发布了《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》（下称《问答》），针对当下新冠药物的不同研发技术路线，从审评审批的角度，给予市场一定医学指引。其中明确，对于鼻、咽喷雾剂“研发应慎重”； 对无症状感染者进行药物干预的治疗学意义有限；目前有一些已经较为落后的免疫技术，不鼓励继续研发等。

　　上述《问答》受到业内广泛关注，对于目前正处于研发阶段的药物将产生哪些影响？多位受访专家认为，“小分子”赛道仍是未来首选，并且过去新冠药物研发领域的乱象也会得到有效遏制，不过随着新冠病毒的持续发展，以及疫苗作用的持续增强，未来新冠药物研发的前景仍有待观察。

　　研发现象“由乱到治”

　　“过去什么药物拿过来就想申报，有的连做新冠药物病毒试验的条件都不具备，这样的药物能够跑出来需要打一个大问号。”谈及新冠药物研发领域的乱象，香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁对第一财经记者表示，研制抵抗新冠病毒的口服药物，空间是比较大，但是国内真正走“正路”的研发企业或者机构较少，走“偏门”的挺多。

　　金冬雁表示，新冠药物研发赛道存在“低门槛”现象，国内很多药企宣称进行研发布局，进行假病毒、蛋白质结合等试验，许多停留在简单的细胞试验水平，既不做动物实验，也不做活体病毒实验。

　　“有些企业根据过去的临床数据进行申报，由于新冠病毒是持续演变的，随着新变异株的出现，按照新药研发的要求，是需要增加新的临床案例数据的，毕竟新冠药物治疗的都是至少滞后半年以上的新变异株。” 病毒学专家常荣山告诉第一财经记者，过去监管在这方面的容忍度还不够严格，给一些试图浑水摸鱼的企业创造了机会。

　　8月1日，国家药监局药审中心发布上述《问答》，提到对于新冠治疗和预防药物，应进行当前流行株真病毒的体外抗病毒活性试验，并结合PK数据，综合评估其非临床数据是否支持进入临床试验；必要时进行当前流行株的体内感染模型药效学研究。

　　《问答》还提到，目前有鼻、咽喷雾剂等给药途径药物申报拟用于新冠肺炎的治疗或预防，对于此类情形，结合专家意见认为，该给药途径用于抗病毒治疗和预防的研发应慎重。

　　对于无症状感染者，《问答》提到，目前认为对无症状感染者进行药物干预的治疗学意义有限。如申请人计划进行该人群临床研发，需结合国家疾病控制部门的意见综合考虑。

　　对于该《问答》，金冬雁认为，目前从监管层面来说，对于新冠药物未来的研发方向有了一个清晰的态度，“现在起码有了一定的规范性”。

　　金冬雁表示，此次监管部门提出了一些研发的门槛，可以淘汰一批质量较差，研发实力较弱的企业或者机构，还能有效遏制目前的研发乱象。

　　事实上，新冠药物的研发还有赖于国家对公共卫生以及高水平大学研究机构的建设和投入，研发涉及病毒株的分离、疫苗和抗体以及新型病原体研究，都需要在级别更高的P3实验室（生物安全防护三级实验室）内完成。有受访专家认为，未来国家新冠药物的研发实力还有赖于P3实验室的建设力度。

　　“小分子”赛道仍是首选

　　业内人士普遍认为，小分子药物的优势，在于其针对的是病毒复制过程，不易受病毒变异影响，且小分子药物给药方便、价格较低、产能扩充速度快等。

　　深圳第三人民医院院长、美国微生物科学院院士卢洪洲在接受第一财经采访时表示，在常态化疫情防治中，还是应倚靠科技的力量，研发有效的预防性鼻喷疫苗、小分子抗病毒治疗药物以及用漱口液进行自助式的核酸检测等，都将会是下阶段应对疫情防治技术的重点方向。

　　“其中，针对小分子口服药物的研发关键，还是要聚焦在‘抑制病毒复制的两种酶’上，这样病毒就可以很快转阴；同时，还要研发两联的小分子抗新冠病毒治疗的药物，这样治疗效果会更好。” 卢洪洲表示。

　　记者了解到，诸如RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）、3CLPRO（3CL蛋白酶）、ACE2（血管紧张肽转化酶2）等抑制剂已成为药企研发新冠小分子药物所选择的重要靶点。

　　比如，君实生物在6月29日的公告披露称，公司将提出VV116药品上市许可申请。而VV116的作用机制正是对应RdRp靶点。歌礼也在8月4日宣布，其新冠口服候选药物RdRp靶点的ASC10新药临床试验申请（IND）已获国家药监局受理。

　　而在上述《问答》的要求下，下阶段药物研发趋势又将有何转变？

　　常荣山告诉记者，针对比较有希望抗新冠病毒的靶点，至少该药物的起点，如体外抗病毒活性试验、PK、体内感染模型药效学等数据要等同或者优于辉瑞的Paxlovid，这是最基本的。

　　“未来，小分子口服药物领域，除了3CLPRO靶点，如RdRp等其他靶点也需要持续关注和研发，以此来形成2～3种可以成功抑制、阻止病毒复制的特异性药物组合，并且再增加至少一种能够降低人（宿主）的细胞因子风暴且提升免疫力的药物。最终，在2～3种特效药物联用下，我们才能将新冠致死率降到0。”常荣山说，当然，上述药物研发的周期也不是一蹴而就的，需要3～5年时间的沉淀。

　　常荣山还表示，鼻、咽喷雾剂用于新冠肺炎的预防中，国际上一款有Flumist（阿斯利康的一款鼻喷式流感疫苗）可供参考，其主要技术路线是诱导抗三聚体抗原中和抗体，但这一抗体是否足以应对奥密克戎变异株、德尔塔毒株等，对于抗体研发的难度很大，但根据《问答》里的说法，是对此类研发用作治疗用途的药“降温”。

　　市场潜力受多因素影响

　　市场热度是否会因为上述《问答》而有所减退？幂方健康基金合伙人喻晶告诉记者，上述歌礼的ASC10新药和默沙东的Molnupiravir在靶点上是一致的，其他的几个靶点也都有不少药企正在研发中。

　　在喻晶看来，关于药监部门在新冠药物临床方面相关要求，实际上是对药企研发进程中的一个善意提醒。例如鼻、咽喷雾剂，其主要针对多肽药物的生物利用度，相对于小分子或大分子药物的效果可能不会很好，也就是说，药物研发还需从体内药效学来考量，从鼻、咽给药的方式和效果还需要再评估。

　　喻晶还表示，针对一级市场仍然需要寻找亮点，以抗病毒为例，企业需要设置和新冠相关的研发管线，以此来体现研发实力，这在二级市场中就不一定会反响很好，这在于国内目前疫情得到有效控制，新冠药物在后端就不一定会有大规模销售，市场也不会给予企业一个很高的估值，因而当下一些新冠药物会寻求“出海”销售。但“出海”也会遇到一定难点，包括同靶点药物在价格、疗效上的竞争。

　　此前多位受访专家告诉第一财经记者，随着奥密克戎变异株的出现，其致病力有所减弱，发展为重型/危重型或死亡的比例较低，也给新冠药物研发带来一定的不确定性。

　　金冬雁认为，当前新冠药物最大的问题，还是患者数量减少，并且多是轻症或者无症状感染者，大多不需要太多药物控制，隔离几天后，基本可以痊愈。而真正需要药物治疗的往往是一些有高危因素，患有基础性疾病的人群。

　　“疫情防控中，国内有些地方新冠病例几乎没有。有相当数量的企业其实是一大波哄，能走完最后几里研发路径的企业少之又少。”金冬雁说。

　　另外，目前还存在新冠药物研发“时间差”的问题，海外制药巨头辉瑞、默克的新冠药物已在市场得到销售，并获得认可。“国内如果能研制出一款与之相比还不错的药物，那还有一席之地，但其实很多处于研发中的药物，未来受制于医保，适用范围有限。”金冬雁认为。

　　其实，医保也是决定未来新冠药物使用范围的一大因素。“如果药物不纳入医保，那么市场销量也会有限。”金冬雁说，香港使用的是进口的辉瑞药物，且价格较贵，相关部门也遇到一定争议，“政府用这么多钱，去购买药物，用于不愿意接种疫苗的高危人群是否合适？”

　　另外，金冬雁认为，目前新冠药物市场还有一席之地，主要还在于疫苗的防护效力，未来药物的市场走向很大的因素取决于新冠疫苗的更新换代。“如果疫苗做好了，将来预防新冠病毒感染的疫苗可以压缩对症药物的市场空间。这二者是互相关联的。”