深度调查丨寻药Paxlovid

　　作 者丨尤方明

　　编 辑丨周上祺

　　图 源丨视觉中国(000681)

　　十多天前，程荫开始求药。

　　2022年12月27日，程荫79岁的外公住进了县医院，此时距离老人检出新冠阳性已经过去了5天。起初老人有发热的症状，退烧后接连两三天吃不下饭，通过CT检查发现肺部感染面积超50%，急诊科医生赶忙让老人住院治疗。

　　程荫的第一反应是问医生，医院有没有Paxlovid（下称P药）。P药是辉瑞公司研发的一款口服小分子新冠病毒治疗药物。其II/III期临床数据显示，在符合适应症患者出现症状5天内用药治疗，可将住院及死亡风险降低89%，故被许多家庭视为“救命药”。

　　遗憾的是，医生给出了否定的答案，但同时表示如果家属能自行买到药，建议还是试试。

　　互联网平台、微信互助群、网页链接......多条路径均疑点重重，还有许多人同程荫一样困在寻药路上。有的是为家中患有基础病的高龄老人准备，有的家中老人已情况危急，试图再搏一搏。线下的公立医疗机构库存短缺，他们紧盯着线上药房的问诊放药时间拼手速。从正规渠道买不到药，来路不明的所谓“原版”P药、印度仿制版P药也颇具青睐。被纳入第十版诊疗方案的国产药物阿兹夫定片以及默沙东公司的莫诺拉韦胶囊也有一定市场，莫诺拉韦的印度版仿制药亦在市面上流通。

　　2023年1月6日晚，国家医保局方面坦言，新冠病毒感染疫情防控工作进入新阶段，相关治疗药品特别是口服小分子抗病毒药品需求增长较快。早期批准上市的阿兹夫定片和P药两款药品供求矛盾和价格问题比较突出。

　　短期内能否扭转抗病毒药品供求矛盾？继而如何保障药品公平可及？21世纪经济报道注意到，P药的本地化生产业已提上日程；尽管P药无缘2022年国家医保药品目录，但医保仍将临时性支付到2023年3月31日；国内外企业研发进度加快，将有更多的新冠治疗药品加入“保健康、防重症”的用药工具箱。

　　一切为药的努力，正在与感染、重症高峰赛跑。

　　困在寻药路上

　　程荫的求药之路是坎坷的。她首先在互联网医院上问诊，接诊医师告诉她，手头开不出P药，加之老人感染时间已过5天，已经不是使用P药的最佳时机。

　　程荫转向微信互助群。方才入群说明需求，就有药贩找上门来。药贩手头有两款药，原版P药售价8500元/盒，而绿盒的Primovir为印度仿制药，售价为3800元/盒。药贩极力推荐程荫购买绿盒仿制药，称药效一样；而原版没现货，得去医药渠道开，需要患者提供身份证照片，交一半预付款，三四天才能拿到手。

　　抱着半信半疑的态度，程荫在网上搜索Primovir，发现已有网友反映部分流入中国市场的仿制药为假药。她拿着搜索结果去问药贩，对方回复“人命关天，此时全凭信任，说再多也是徒劳”。

　　在微博上，有网友发给她一个线上下单仿制药的链接，点击后跳转至“香港致泰药业有限公司”的页面。细心的程荫找到了致泰药业的官网，官网赫然显示着一则声明：近期我们发现有冒充致泰网站声称可以提供新冠药物，受骗的客户已经报警，我们重申致泰药业有限公司从来没有提供新冠药物及抗原物品， 恳请广大消费者小心以免受骗，避免财物损失。

　　程荫最后拿到了一瓶阿兹夫定。一位互助群友联系程荫，称手头有药，本是为家中患有肺气肿的老人备用，但见程荫着急，可以330元的价格转让。程荫想要另外支付一笔辛苦费，对方回绝，让程荫赶快寄药。

　　2022年12月29日，药到家了。巧合的是，县医院当天也进到了首批阿兹夫定。目前，程荫的外公已完成用药疗程，肺部感染情况依然严重，但血氧饱和度略有回升。

　　雷贵龙认为他是“幸运”的，因为在电商平台上抢到了P药。2022年12月30日，他88岁的爷爷历经多天反复低烧被送进市医院的急诊，当即被判定为危重型病例并入院治疗。雷贵龙拿着爷爷的身份证、病例、CT影响等一系列凭证，几经尝试，顺利通过了医师开方及抢药两大关口，抢药卡点时间需要精确到秒。

　　“入院时我们咨询过市医院的医师，老人需不需要使用抗病毒药物。医师的答复是建议先买P药，阿兹夫定随时可以用。可当两天后P药送达时，医师又含糊其辞，最后是两款药物都没有用上。”雷贵龙说。

　　在21世纪经济报道记者加入的多个互助群中，每到早10时、晚8时等关键节点，总会传来一阵聊天热潮，这是平台开放抢药的时间。多数人扼腕叹息，也会为少数抢到药的幸运儿表示祝贺。

　　抢到药距离药到手，还要过物流这一关。2023年1月7日，求药心切的陈葳开车前往电商平台的分拣中心，被告知“P药货源已到位，只是爆仓了，正在加班加点打包贴单。”对方同时称P药需要走新系统流程，拒绝了他的自提请求。

　　林妤深知早用药的重要性，趁外婆仍未染恙，不想在网上“抽彩票”的她托人从境外带药，可P药漂洋过海的脚步却慢过老人感染的速度。眼见着老人发起高烧，她问遍求药的渠道，最终在2023年1月1日与一位手中有现药的校友达成协议，待到自己购置的P药送达时再归还。高烧3天后，老人等来了P药，目前除却血氧偏低，已退烧、恢复食欲。

　　从林妤提供的一家跨境医药平台信息来看，原版P药在2023年1月8日的价格为6980元/盒，每人限购2盒，于德国慕尼黑发货，配送周期大致为15-25天；P药与莫诺拉韦的印度版仿制药价格分别为2225元/盒与585元/盒，于印度新德里发货，配送周期同为15-25天。药价均较前一周有10%左右的降幅。

　　不是特效药，依然很重要

　　一个重要问题是，为什么众人苦求P药？

　　奠定P药关键地位的是其II/III期临床试验（EPIC-HR）最终分析结果。这项针对非住院、具有发展成重症高风险成人新冠病毒感染患者的试验结果于2021年12月15日披露。若在出现症状5天内用药治疗，可将符合适应症患者在出现症状后第28天的住院或死亡风险降低89%。一周后，美国食品药品监督管理局（FDA）即授予P药紧急使用授权。

　　彼时的流行株尚为德尔塔，而P药针对奥密克戎变异株的疗效在香港疫情研究中亦得到印证。

　　2022年10月1日，来自于香港大学的研究员于《柳叶刀》发表文章，主要评估P药与莫诺拉韦在香港奥密克戎流行期针对非住院患者的疗效。研究纳入了1074856名患者，其中5383人接受了莫诺拉韦治疗，6464人接受了P药治疗，给药均在社区环境进行。与对照组相比，莫诺拉韦治疗组未显著降低住院风险，住院后疾病进展风险降低43%，全因死亡风险降低24%；而P药治疗组住院风险降低24%，住院后疾病进展风险降低43%，全因死亡风险降低66%。

　　“有效抗病毒药物尤其是P药的及时供给，能够避免更多轻症病人发展成重症，继而减轻医疗机构的救治压力，这是香港应对第五波疫情总结出的经验教训。”香港大学李嘉诚医学院教授金冬雁向21世纪经济报道表示。

　　目光转回内地。2022年2月12日，国家药监局应急附条件批准P药进口注册。彼时获批的适应症为成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒感染患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

　　2022年3月15日，P药被纳入第九版诊疗方案。两日后，首批2.12万盒进口P药运抵上海，随即投入抗疫一线使用。

　　当然，P药并非所谓“特效药”。根据北京协和医院呼吸与危重症医学科发布的新冠病毒感染诊疗参考方案（2022年12月版），肾小球滤过率较低患者不推荐使用，呼吸科常用的沙美特罗、利福平等药物也禁止与P药合用。

　　患者年龄亦是牵制疗效因素。《新英格兰医学杂志》刊载的以色列真实世界研究数据显示，在65岁或以上的患者中，使用P药治疗可以显著降低住院及死亡率，但在40至64岁人群中未得出类似结论。

　　用药时限目前也存在争议。早用药是业内人士的共识。日前，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在对上海市闵行区社区医生的培训会上强调，要抓住老人发病后的72小时黄金期，第一时间用上抗病毒药物，金冬雁对此表示赞同。但浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议显示，对于重症（包括重型及危重型）患者，核酸ct＜30提示体内病毒载量较高，发病超过5天，仍可尝试使用P药，以降低死亡率。

　　但药物供给不足是制约早用药的掣肘。北京早在2022年12月26日便宣布将P药下沉至社区卫生服务中心，随后上海、广州、深圳等城市亦有相同步调。彼时据北京市某社区卫生服务中心工作人员透露，受库存影响，只有符合70周岁以上、连续高烧3天以上、血氧饱和度低于90%、憋气等条件的患者才能给药。按第十版诊疗方案标准，部分患者已属于重型。

　　2023年1月8日，北京市另一社区卫生服务中心主任告诉21世纪经济报道，货源较先前略有回暖，但远远达不到“高危人群一确诊就给药”的程度，只能优先保证辖区内老年人和签约养老机构的部分用药需求。其同时透露，在社区医院的上级三甲医院，P药也仅限住院患者使用，门诊无法开药。

　　小城的P药供给则更显捉襟见肘。2023年1月6日，东部某县医院院长李文忠向21世纪经济报道表示，连日来，他通过省级药品招标采购平台与县疫情防控指挥部物资储备组两条途径报送抗病毒药物需求，但收效甚微。P药并未落实，阿兹夫定也只有3天储备量。

　　何以化解供求矛盾

　　既然P药先前已有应用，缘何如今遭遇供求矛盾？一位不愿具名的医药行业分析师告诉21世纪经济报道，P药的产能已不是问题。据辉瑞财报披露，P药在2022年的预期供应量为1.2亿个疗程，截至2022年11月30日，辉瑞仅向全球52个国家和地区交付了近3700万疗程的P药。关键在于国内市场需求激增，生产计划调整与货物调配进口均需要时间。

　　P药目前仍保持“进口药”身份，由中国医药(600056)负责P药在中国大陆市场的进口与经销。尽管我国实施了药品上市许可持有人（MAH）制度，将药品上市许可与药品生产许可分离，但跨境持证和跨境生产在监管端仍难获支持，即MAH与生产企业需同属境内或者同属境外。因此P药若想实现本地化生产，需先觅得境内代理人。

　　内地已有企业承接P药相关业务。P药由奈玛特韦与利托那韦两款药物组成，歌礼制药生产供应利托那韦片，华海药业(600521)负责奈玛特韦制剂的生产和P药的组合包装，另有不少上市CDMO企业负责原料药供应。

　　2023年1月9日，在摩根大通医疗健康年会上，辉瑞公司首席执行官Albert Bourla透露，将在2023年上半年通过中国合作伙伴实现P药的本地化生产。

　　可否通过仿制药突围？由于P药2021年方才问世，目前仍处专利保护期，仿制需经授权。2022年3月18日，药品专利池组织（MPP）发布公告，称与全球范围内35家企业签署协议，授权其仿制生产P药成分之一奈玛特韦的原料药或制剂。

　　但直到2022年12月26日，才有第一款P药仿制药获得世界卫生组织药物资格预审规划批准通过，是印度药厂Hetero的Nirmacom。

　　另有中国5家药企获得授权，遗憾的是本次许可为非独家许可，获许可区域为95个中低收入国家，仿制药供应区域不包括中国。

　　在前述会议上，Albert Bourla强调辉瑞公司并未与有关部门就在华生产及销售P药仿制药进行谈判。

　　目前网络上关于“强仿”的呼声高涨，这指的是通过国家强制力，不经过药品专利权人同意，许可第三人使用药品专利技术。

　　“强仿”确有《专利法》第五十四条与《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》等依据，但前述医药分析师表示，我国从未有过“强仿”先例，若开先河，对于国家整体专利布局会带来较大冲击，主要会影响创新药企的研发动力。

　　面对缺口，其他抗新冠病毒口服药正试图顶上。2023年1月4日凌晨，首批莫诺拉韦已运抵上海外高桥(600648)保税区仓库，有望于春节前在国内市面上进行销售；君实生物的VV116业已公布非劣效性Ⅲ期随机对照临床试验结果；先声药业的SIM0417已完成Ⅲ期临床全部1208例患者入组，预计最快于2023年2月上市；平安盐野义已向国家药监局药品审评中心提交新药Ensitrelvir上市申请相关准备资料，Ensitrelvir早前已在日本全面上市供应。

　　前述医药分析师认为，从长期来看，国家应当建立健全应急药物收储保供制度，从而更好应对突发的大型公共卫生事件。

　　无缘医保目录，仍设3个月支付期

　　供求矛盾若能通过多重路径化解，下一步便要考虑药品公平可及的问题。早在2022年3月21日，P药便作为第九版诊疗方案中新增药品被临时性纳入医保基金支付范围。彼时医保支付价格为2300元/盒，后在2022年年末降至1890元/盒。

　　2022年12月11日，安徽省医保局在答复网民提问时指出，P药已纳入安徽省医保支付范围，同时该药物只有在新冠病毒阳性患者入院接受治疗、医生按照医嘱开具该药物时予以报销，其他如通过药店购买等方式不予报销。

　　可以看出，医疗机构是患者获取P药同时享受医保报销的主要渠道。据多位在社区卫生服务中心开药的患者反映，经报销后个人自费部分仅为189元。因而P药能否最终入围2022年国家医保药品目录引发诸多关注。

　　2023年1月11日，国家医保局医药管理司副司长黄心宇在出席国务院联防联控机制召开的新闻发布会时介绍称，P药由于企业报价过高，很遗憾没有谈判成功。

　　据国家医保局人士认可的信源，辉瑞公司在本次谈判中基本未在1890元/盒的基础上降价。

　　黄心宇同时表示，虽然P药未能通过谈判纳入医保目录，但包括P药在内的第十版诊疗方案中的所有治疗性药物，医保都将临时性支付到2023年3月31日。在此期间，患者的用药不会受到影响。

　　黄心宇称，据了解，近期可能有一些新冠治疗的新药在陆续申报上市。我们相信，随着上市新药数量的增加，患者临床用药选择和保障能力、水平都将得到进一步提升。国家医保局将进一步加强新冠用药价格监测和管理，全力做好新冠治疗费用的保障工作，着力减轻参保人员的经济负担。

　　在李文忠看来，医保支付政策设定了一个过渡期，倘若在这段期间内有同质价廉的药物涌现，在医保总额预付的前提下，P药在院内市场的前途颇为渺茫。

　　针对2023年1月1日起国家药监局批准上市的新冠治疗药品价格，国家医保局办公室印发《新冠治疗药品价格形成指引（试行）》，提出不作政府定价、不作行政审批，指引企业自主定价。企业可在北京市、天津市、河北省、上海市、江苏省、四川省等6个省份医保局中择一申报药品首发价格，首发报价实行集中受理、全网通行，有利于促进新药快速进入全国市场。

　　2023年1月10日晚，天津市医药采购中心官网公示了莫诺拉韦的首发报价，为1500元/瓶（即1个疗程）。进口到岸价（不含税）介于1100元和1200元之间，莫诺拉韦在美国、日本、韩国等主要国家的价格为712美元/瓶。

　　“眼下正值救命的时刻，当务之急是让更多背靠科学证据的药品进入市场，同时严厉打击市面上流通的假药。我们得找出那些最需要使用抗病毒药物的人群，以一个可负担的价格把药送到他们手里。”金冬雁说。

　　（应受访者要求，程荫、雷贵龙、陈葳、林妤、李文忠均为化名）

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　　本期编辑 林海铭 实习生 肖楠

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