为什么新抗原疫苗可能成为下一个重大的癌症免疫治疗突破口？

　　2017年7月，英国科学杂志《Nature》同期发表两项独立临床I期试验结果，通过对肿瘤细胞进行DNA和RNA测序，寻找肿瘤细胞因基因突变而特异表达的新抗原（neoantigen），然后构建个性化的肿瘤疫苗，回输到体内激活免疫细胞，并杀死带有上述抗原的肿瘤细胞。这是首次在临床试验中取得成功的癌症疫苗研究。

　　一直以来，人们就期望着有一种疫苗，能帮助免疫系统识别并根除癌症。目前看来，新生抗原是肿瘤免疫治疗的理想靶标。因为新生抗原只在肿瘤中进行特异性表达，所以几乎不太可能诱导耐受性，损伤正常组织细胞。

　　根据CBinsights在最近发布的一份报告中的观点，新抗原疫苗和之前那些失败的肿瘤疫苗非常不同，它是一种高度“个性化”的疫苗，已经被奉为癌症治疗的下一个重大突破。

　　以下是动脉网为您编译的该报告的主题内容：

　　一、新抗原是什么？

　　二、新抗原疫苗带来了更个性化的癌症治疗药物

　　二、新抗原疫苗如何发挥作用？

　　三、研究进程如何？

　　四、开发新抗原疫苗的公司

　　五、新抗原疫苗下一步如何发展？

　　免疫疗法已在抗癌斗争中占据了中心地位。一些免疫疗法通过寻找存在于癌细胞表面的抗原（通常由蛋白质组成）来治疗疾病。有时，正常细胞也会表达某些抗原，这些抗原如果被大量破坏，会对健康构成巨大威胁。

　　因此，研究人员越来越多地将新抗原疫苗作为一种癌症治疗方案。

　　新抗原是什么？

　　新抗原是仅在癌细胞上发现的蛋白质片段。由于它们的独特性质，靶向它们可以让患者的免疫系统发现并攻击癌细胞，而不是攻击健康细胞。

　　自2015年首次使用这种新抗原疫苗进行人体临床试验以来，人们对该领域的兴趣不断上升。

　　人们对新抗原的兴趣变化（图片来源：CBinsights）

　　癌细胞难以追踪，因为它们具有不断适应不同环境的神奇能力。而新抗原提供了一种新的、复杂的方法来追踪这些癌细胞。

　　虽然这仍然是一个新的研究领域，只有早期的数据可用，但我们已经可以看到既有企业，以及初创企业在这一领域进行投资。

　　下面，我们将深入研究新抗原疫苗的工作原理，以及为什么这项技术可能是治愈癌症的关键。

　　新抗原疫苗带来了更个性化的药物

　　癌症是棘手的，因为异常细胞的快速生长往往可以绕过许多防御机制，不被免疫系统发现。此外，抗原经常在正常细胞和癌细胞上表达，使身体免疫力低下的部位更容易受到攻击。

　　这就为新抗原的介入提供了机会。

　　新抗原是癌症特异性突变

　　可以把新抗原想象成癌细胞表面的无线电天线。

　　我们的目标是找到这些天线，并触发被称为T细胞的白细胞来攻击癌细胞。

　　由于只有癌细胞表达新抗原，因此这些新抗原是免疫系统在不伤害正常细胞的情况下攻击的理想目标。如果研究人员能够预测出患者肿瘤上存在哪些抗原，他们就能够使免疫系统去追踪这些抗原。

　　一般癌症免疫周期（图片来源：CBinsights）

　　新抗原有两种亚型：

　　共享新抗原，这不是个体或肿瘤类型所特有的，两个不同的人也可能拥有相同的新抗原。

　　个性化新抗原，对个体肿瘤具有高度特异性。

　　由于某些癌症的高突变率，导致产生更多的新抗原。但这实际上是可取的，因为更多的新抗原意味着更多的免疫系统追踪目标。

　　这种情况发生在黑色素瘤（皮肤癌）和肺癌等癌症上，这就是探索使用新抗原疫苗的新临床试验针对这些癌症的原因。事实上，自2015年以来，使用新抗原疫苗的3项关键临床试验都以黑色素瘤为靶点。

　　新抗原疫苗递送平台

　　疫苗通常由它们试图攻击的细胞的弱化或死亡形式组成，研究人员正在据此寻求开发个性化的基于新抗原的疫苗。这种疫苗可以注射到患者体内，帮助刺激免疫反应。

　　除了选择产生最强免疫反应的新抗原外，研究人员目前还在进行研究，以评估哪些新抗原传递平台最有效。

　　由于每种疫苗的生物学特性不同，每种疫苗平台都有其自身优缺点，但它们都试图利用新抗原来诱导抗肿瘤反应。

　　以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗平台，有几个基于这些平台的早期临床试验正在进行中。

　　合成长肽疫苗（Synthetic long peptide，SLP）：多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可以同时调用两种类型的T细胞（机体的防御细胞）来引发免疫反应。

　　然而，与其他平台不同的是，SLP疫苗需要疫苗中的额外成分——佐剂（adjuvant）。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。

　　RNA疫苗：产生新抗原多肽的RNA分子也可作为靶向癌细胞的疫苗平台。

　　RNA疫苗不需要额外的佐剂来刺激免疫反应，因为它是许多病原体的遗传物质，我们的免疫系统已经对这些病原体分子保持警惕。然而，这种疫苗平台研发起来也相对困难。

　　树突状细胞疫苗：树突状细胞作为抗原呈递细胞（APCs）在人体免疫中发挥重要作用，它们处理抗原并将其呈递在细胞表面，然后刺激T细胞反应。它的缺点有两个，一是高成本，二是劳动密集型制造过程。

　　以病毒或细菌为基础的传递平台也被用来在这些疫苗中携带新抗原。一种叫做单核增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的细菌已经成为一种有潜力的选择。

　　新抗原疫苗如何发挥作用？

　　大多数研究人员使用计算机模拟方法，该方法使用算法预测哪些新抗原将根据患者的肿瘤特征，使免疫系统最有效地发挥作用。

　　相反，有些人选择离体方法，提取肿瘤细胞并进行实验，以确定哪些新抗原产生哪种效应。

　　新抗原疫苗是根据病人的具体肿瘤情况进行个性化接种的，虽然不同的公司在开发这些疫苗时会存在一些差异，但制造新抗原疫苗也存在一般步骤：

　　1、对肿瘤进行活检。从病人身上提取肿瘤样本，进行进一步的实验室测试。这使得研究人员有能力对肿瘤的轮廓做出更详细的推断；

　　2、进行测序和计算分析。研究人员对肿瘤细胞和正常细胞的外显子组（基因组中最终产生蛋白质的部分）进行测序。这使得研究人员能够在肿瘤细胞中寻找独特的突变，比如插入或删除额外的DNA碱基对；

　　3、预测并选择特定的新抗原作为靶点。这一步涉及识别患者特定的肿瘤突变，即新抗原。这些新抗原更有可能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击癌细胞。一些公司正在开发它们的数据，以及预测算法，以达到更高的精确度；

　　4、开发个性化疫苗。基于预测的新抗原能够刺激免疫系统对癌细胞发起攻击，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗；

　　5、注射新抗原疫苗。开发出疫苗之后，将其注射给病人。

　　图片来源：CBinsights

　　检查点抑制剂可以提高新抗原疫苗的效率。

　　一些公司将上述疫苗与另一种免疫疗法（检查点抑制剂）结合起来，以加强免疫系统对仍可能逃脱的癌细胞的攻击。

　　正常情况下，免疫系统利用T细胞追捕外来病原体，如细菌或病毒，然后部署其他免疫细胞进行攻击。

　　但是癌细胞的独特之处在于它们能够避免被免疫细胞发现。

　　事实上，癌细胞可以隐藏在细胞表面的“盾牌”后面，欺骗T细胞。这使得癌细胞能够与正常细胞融合，避免引发免疫攻击。

　　这就是检查点抑制剂发挥作用的地方。它可以阻止癌细胞“欺骗”T细胞，使T细胞正确识别和攻击癌细胞。

　　图片来源：CBinsights

　　检查点抑制剂属于核心免疫疗法类别，通常由静脉注射，自2011年以来已经有批准药物进入市场。

　　这种疗法与新抗原疫苗进行联合治疗，可获得更高的癌细胞根除效率。

　　研究进程如何？

　　与检查点抑制剂等经验丰富的疗法相比，新抗原疫苗在癌症免疫治疗领域仍然很新。虽然在本世纪初有研究证明了免疫系统和新抗原之间的关系，但人类研究才刚刚起步。

　　2015年，首个使用新抗原疫苗的人类临床试验公布了试验结果。

　　该研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接种一种以树突状细胞为载体的疫苗。结果表明，这些新抗原的释放刺激了更多T细胞的产生。这表明疫苗能够提醒免疫系统，对需要攻击的癌细胞做出反应。

　　2017年，另外两项研究发表了关于检测新抗原疫苗对人类有效性的试验结果。

　　Neon Therapeutics公司的两位联合创始人Nir Hacohen和Catherine Wu帮助进行了其中一项研究。在这项研究中，6名黑色素瘤患者接种了一种由多达20种新抗原组成的肽基新抗原疫苗。在2.5年内，其中4名患者的癌症痊愈。其余2名患者在接受检查点抑制剂的额外治疗后，癌症痊愈。

　　研究设计如下图所示:

　　图片来源：CBinsights

　　在2017年的另一项研究中，德国美因茨约翰内斯古腾堡大学（Johannes Gutenberg University of Mainz）研究人员、癌症治疗公司BioNTech创始人兼首席执行官Ugur Sahin利用RNA分子研发疫苗，每种疫苗都含有10种新抗原混合物。

　　这些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23个月内，8名患者摆脱了癌症，一名患者在接受检查点抑制剂治疗后病情好转。

　　如上所述，侵袭性皮肤癌黑色素瘤是这3个临床试验的关键靶点，因其高突变率，使得新抗原更容易攻击癌症。

　　制造新抗原疫苗的公司

　　制药公司正在使用不同的技术和平台开发其专有的新抗原疫苗。下面，我们来看看该领域的主要参与者，以及他们所取得的进展。

　　BioNTech

　　德国的BioNTech公司是新抗原疫苗领域的关键参与者。

　　该公司针对癌症的个体化疫苗（IVAC）)Mutanome平台利用RNA分子定制新抗原疫苗，其FixVAC治疗针对癌症患者之间的共享抗原。

　　BioNTech正在使用其IVAC Mutanome平台进行临床试验，该平台针对三阴性乳腺癌、黑色素瘤和多种肿瘤类型。根据该公司的计划，其中一项试验与制药公司基因泰克（Genentech）合作进行。

　　图片来源：CBinsights

　　BioNTech已从富达投资（Fidelity Investments）和Redmile Group等投资者那里获得了总计2.7亿美元的公开融资。去年8月，该公司还宣布与辉瑞制药（Pfizer）建立了合作伙伴关系，双方共投资1.2亿美元开发基于mRNA的流感疫苗。

　　Genocea Biosciences

　　Genocea Biosciences的ATLAS平台使用离体方法来创建个性化的新抗原疫苗。2014年上市之前，Genocea就从北极星（Polaris Partners）、葛兰素史克（GlaxoSmithKline）和强生创新（Johnson & Johnson Innovation）等公司筹集了9100万美元。

　　该公司主要的新抗原癌症疫苗GEN-009目前正在为其包括黑色素瘤、肺癌在内的1a/2期临床试验招募患者。

　　图片来源：CBinsights

　　Genocea在去年11月举行的第33届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的最新数据显示，在小鼠模型中可能存在“抑制性”新抗原，这种新抗原能促进肿瘤生长。这一新数据表明，免疫系统的反应也可能被这类促进肿瘤增殖的新抗原所操纵。

　　Neon Therapeutics

　　Neon Therapeutics也是新抗原领域的一个重要参与者，它的两位联合创始人Nir Hacohen和Catherine Wu进行了上述3项关键临床试验中的一项。事实上，Neon的药物研发是麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学以及达纳-法伯癌症研究所共同努力的结果。

　　和该领域的其他公司一样，Neon的药物产品线包括一种个性化疫苗（NEO-PV-01）和一种共享抗原疫苗（NEO-SV-01）。

　　图片来源：CBinsights

　　该公司第一阶段临床试验于2016年开始，包括由合成肽制成的新抗原疫苗，并添加了检查点抑制剂Nivolumab。该试验针对黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。

　　去年8月上市前，Neon公开募集了总共1.61亿美元资金。投资者包括Third Rock Ventures、Nextech investment、Access Industries和Wellington Management。

　　Gritstone Oncology

　　Gritstone Oncology采用计算机模拟方法来处理新抗原疫苗，并使用其专有的AI平台EDGE来预测哪些新抗原将导致更高的免疫细胞部署可能性。

　　该公司有两种新抗原产品，GRANITE-001根据每个患者的具体肿瘤情况进行个性化治疗，而SLATE-001则用于具有某些共同新抗原的患者。

　　图片来源：CBinsights

　　Gritstone有一项针对晚期实体肿瘤（肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌和结肠直肠癌）的国际1/2期临床试验。该试验原定于2018年10月开始，但尚未开始招募患者。

　　在从Versant Ventures、Clarus和谷歌风投等投资者那里融得1.95亿美元资金后，Gritstone于2018年9月份上市。

　　其他公司

　　生物技术公司Agenus正在开发其AutoSynVax （ASV）新抗原疫苗，该疫苗与佐剂一起，用于实体肿瘤患者，目前正在进行第一期试验。

　　2016年以来，专注于mRNA的癌症治疗公司Moderna Therapeutics与制药巨头默克（Merck）合作，利用Keytruda开发了基于mRNA的个性化癌症疫苗。Keytruda是一种帮助免疫系统检测癌细胞的抗体。

　　新抗原的下一步是什么?

　　目前新抗原面临的挑战包括个性化疫苗的配方，以及制造过程中的时间滞后问题。

　　针对患者的肿瘤特征，每种疫苗都具有特异性，需要时间来提取肿瘤样本、预测哪些新抗原会刺激理想的免疫反应、研发疫苗，然后进行疫苗接种。随着这些流程的不断完善，未来这些时间线都可能会缩短。

　　新抗原疫苗在对抗癌症方面，仍是相对较新的方法。

　　到目前为止，业内只进行了小规模的1期临床试验，主要集中于高突变癌症，如黑色素瘤或非小细胞肺癌。随着制药公司加紧进行更多的第二阶段试验，证明各自疫苗的有效性，这一领域将成为更大的研究重点。

　　特别是，随着研究人员对新抗原了解的不断加深，使用检查点抑制剂或化疗的联合疗法可能会更加普遍。

　　我们也看到了操纵免疫细胞去寻找新抗原的不同方法。截至目前，研究主要集中在注射新抗原来刺激T细胞攻击肿瘤细胞这一点上，但也开始出现一些着眼于其他策略的新兴研究。

　　例如，Ziopharm Oncology公司的睡美人（Sleeping Beauty）新抗原产品旨在设计T细胞受体（TCRs）。这种受体位于T细胞表面，能够识别新抗原并杀死肿瘤细胞。

　　图片来源：CBinsights

　　转基因T细胞的转移提供了另一种靶向新抗原的方法，并可能与新抗原疫苗一起，作为一种双重疗法。

　　随着越来越多的科学数据揭示新抗原治疗的疗效，以及它如何影响不同的癌症类型（包括低突变率和高突变率），新抗原疫苗正逐渐成为癌症研究中的一个有前景的领域。

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