未知君创新制药逻辑，做国内首家肠道微生物AI制药公司

　　在2019年5月举办的2019中国肠道大会·临床创新论坛上，深圳未知君生物科技CEO谭验博士分享了中国菌群制药的产业探索，这个全新的新药研发思路引发各界关注。

　　近日，借着未知君披露最新融资动态的机会，动脉新医药对谭验博士进行了专访，他向我们详细介绍了正点燃产业和资本热情的菌群制药赛道。

　　肠道菌群被称为人类的第二基因组。作为人体内最大的微生态环境，肠道中大约存活着500~1000个不同种类的100兆个微生物，宏基因数量是人类基因数量的150倍。有研究表明，人体的50多种疾病和肠道微生物失调密切相关。

　　谭验博士指出，微生态制药是国际制药行业在近几年发展起来的新趋势，特别是在许多复杂性和慢性疾病领域显示了极大的潜力后者在国外已经成为非常热门的产业化领域。

　　全新成药机制

　　菌群制药的策略是将人体肠道微生物菌群视为完整生态，疾病发生时，会引致患者肠道微生物生态失衡，通过服用从自然界中分离出的活菌，可以导入新生态，从而调节失衡。直观上，菌群制药最大的特点是让患者服用活菌，以此代替小分子化合物或者抗体药物。

　　与传统制药一样，菌群制药需要在成药性、毒理性分析的基础上完成临床试验，两者的最大差别集中在药物发现环节。菌群制药是一种数据驱动的药物研发，结合肠道菌群移植技术（FMT），比对病人和正常人肠道菌群的大队列数据，挖掘菌群生态波动与疾病的关联性。菌群制药公司需要基于前述关联，建立导入活菌菌株以治疗疾病的假设，并验证假设，完成药物发现。

　　谭验博士认为，传统药物研发的思路是从靶点、通路或者基因出发，基于简化了的数据模型来验证作用机制。但是人体是一个具有更多维度的复杂整体，在体外构建的数据模型难以完全模拟药物的作用环境，从而出现经试验验证的药物到人体中无法发挥稳定作用的问题。菌群制药从人体数据出发，运用AI技术对全维度数据进行深度挖掘，能够更好报证最终成药的性能。

　　在国外，菌群制药已经逐渐形成制药新趋势。以美国为例，有近三十家公司从事菌群制药，有些已经进入临床试验中后期。近年来，包括默沙东、阿斯利康在内的大型药企也开始收购管线，布局菌群制药。谭验博士总结国外的菌群制药公司主要有三种展业形式：

　　第一类，菌株型。这类公司以科研为主，围绕特定类型菌株进行功能验证，从而实现药物研发，这些菌株多为已知益生菌，

　　第二类，合成生物学型。这类公司数量很少，他们倾向于围绕特定疾病，或者人体特定功能缺陷，通过对益生菌改造，来补齐功能缺失。

　　第三类，平台型。这类公司近年来刚刚兴起，他们的研发体系类似于传统药企，具备自有菌株库，并且能够实现从体外到动物模型的功能验证。平台型菌株制药公司的研发思路是从疾病出发，基于临床数据寻找菌株，构建整体解决方案。

　　谭验博士认为，平台型将成为未来菌株制药公司主流的展业模式，也是未知君正在采用的模式。

　　未知君成立于2017年，总部位于深圳湾科技生态园。其自主研发了专门针对肠道微生态制药的临床前开发平台。借助人工智能与大数据分析技术同肠道微生态调节技术相结合，这一平台可以覆盖临床前全链条，提高了药物开发的效率和成功率。

　　根据披露，未知君分别于2018年8月和2019年1月完成A轮、A+轮总额近千万美元融资，投资方包括高榕资本、晨兴资本、真格基金、力合泓鑫、雅惠投资等。谭验博士告诉动脉新医药，成立不到两年的未知君已经建立起微生物组多组学大数据计算平台、关键菌发现平台、微生物知识库、微生物药物功能验证和生产等多个技术平台，并组建了国际一流的临床团队，将“人工智能+生物信息分析技术”，与肠道微生态技术相结合，能够极大提升新药的研发效率和成功率。

　　谈及未知君受到资本青睐的原因，谭验博士表示，能够在足够早期的阶段捕捉到菌群制药趋势是很关键的因素。进入2019年以来，国内的菌群制药公司陆续出现，但未知君早在两年前就已经布局，完成了原始积累。

　　谭验从博德研究所博士毕业后，入职哈佛大学孵化器的大数据创业公司期间，开始接触肠道微生物研究，是国际上较早一批接触这一领域的研究人员。在美国工作的几年间，谭验博士参与多项菌群制药工具开发、免疫疾病数据分析项目。

　　未知君核心研发团队由来自博德研究所、哈佛大学、麻省理工大学、斯坦福大学、纽约大学西奈山医学院和约翰霍普金斯大学等国际顶级名校和知名研究机构的科学家组成。药物开发团队具有辉瑞、诺华和施贵宝等国际一流药厂和生物科技公司的研发工作经验。临床团队具有超过20年的药物临床试验、注册申报以及FDA药物评审工作经验。

　　比校园更浓厚的研发氛围

　　创办未知君之初，谭验博士的想法得到了许多同样对菌群制药感兴趣的同学、校友支持，这给未知君刻下了研究型企业的烙印，“很多同事告诉我，公司内部的研发氛围甚至比在学校期间还有浓厚。”

　　肠道微生物组进入研究领域仅十余年，尽管产业界已经积累了科研和临床的许多尝试，菌群制药的基础科研层面成果仍显不足。谭验博士认为，现有的基础科研理论和数据很难支撑伴随菌群制药不断发展而产生的有效性和安全性验证需求。

　　因此，未知君自创办起，就联合研究机构、医院等开展广泛的基础研究，探索菌群制药作用机制、代谢产物及与宿主的相互作用、生物标志物变化等课题。据谭验博士介绍，未知君参与的基础研究课题将在今年内陆续发表成果。他认为菌群制药的探索空间巨大，行业企业应该与研究机构、医院、制药企业、监管机构保持密切沟通，共同推进整个行业进步。

　　此外，未知君与美国麻省总医院、北京大学肿瘤医院、广州南方医院、上海新华医院等国内外多家知名医疗机构合作开展了多项不同适应症的药物及体外诊断产品的临床试验，取得了多项突破性成果。

　　目前，未知君已经陆续将免疫和代谢类疾病的研发管线推进到临床阶段。谭验博士向动脉新医药介绍了未知君与北京大学肿瘤医院正在合作开展的两项与抗PD-1免疫抑制剂联合用药相关的临床研究。

　　其中肿瘤患者接受抗PD -1免疫抑制剂药物治疗后，肠道菌群与药物应答相关性研究从2018年初即开始样本收集，现已完成超过300个患者的粪便样本收集，形成超过一千例样本量，是全球最大胃肠道肿瘤相关临床研究，对免疫治疗的应答者和非应答者肠道菌群进行监测和分析。

　　据谭验博士介绍，这个项目的目的是通过人体数据研究，明确肠道菌群对于抗PD-1免疫抑制剂的应答机制，从而实现伴随诊断和预后判断等，后续将探索肿瘤用药生物标志物方面的转化，目前正在与主流的大型制药企业探索合作空间。

　　基于这项研究的结果，未知君向美国FDA申报了体外诊断产品资质。

　　另一项研究则是正在进行患者招募的FMT与抗PD-1免疫抑制剂联合治疗临床研究。近年来，尽管抗 PD-1 免疫抑制剂疗法成为癌症治疗领域热点，但其仅 20% - 40% 的有效率，让大多数患者难以从中获益。

　　未知君与北京大学肿瘤医院所进行的尝试，就是希望通过调节病患的肠道菌群，让原先对免疫治疗没有应答的病人产生反应，并且减小免疫治疗引起的副作用。未知君前期的小鼠试验和海外报道的一些临床案例都证实了微生态治疗在这一领域的潜力。这项研究的开展，也让未知君在菌群制药领域走在了国际前列。

　　谭验博士告诉动脉新医药，未知君用于支撑药物研发的人体数据，大部分来源于这些临床研究。随着国内菌群制药监管逐渐放开，未知君正在与CDE保持积极沟通。谭验博士表示，未知君未来会尝试菌群在更多疾病治疗领域的成药可能性，包括近来非常热门的肥胖症等。

　　未知君能够在两年内完成A轮融资、平台搭建，甚至将在研管线推向临床试验，与团队的执行力和好奇心不无关系。

　　谭验博士告诉动脉新医药，组建一个凝聚好奇心与热情的团队，聚焦菌群制药，共同探索未知，这是自己创业的初心。未知君团队在过去几年获得的成绩，也更加坚定了他对于企业、乃至全行业的信心。微生态制药，很快就会迎来爆发。

　　文 | 王世薇

　　微信 | no_th_ing

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