新冠变异毒力越变越弱？顶刊：毒力难预测，奥密克戎只是巧合

新冠病毒奥密克戎变异株目前显示出相对较轻的症状。考虑到疫苗接种以及今年1月以来大量感染带来的免疫水平，不少国家萌生了大流行走向消退的期望，并开始放松防疫政策。

但是国际权威学术期刊《Nature Reviews Microbiology》最新出版的5月刊的一篇评论指出：奥密克戎变异株感染后患者疾病严重程度较低只是一个巧合。新冠病毒的抗原进化持续、快速，这能让层出不穷的病毒新变异株通过逃避免疫，来增强感染后的严重性。

《Nature Reviews Microbiology》是微生物领域影响因子最高的刊物，2021年影响因子为60.633。这篇评论的作者是欧盟委员会联合研究中心（JRC）的Peter V. Markov、牛津大学动物学系的Aris Katzourakis教授和欧盟委员会联合研究中心、埃尔朗根-纽伦堡大学生物计量学与流行病学系的Nikolaos I. Stilianakis。

通讯作者Markov所在的欧盟委员会联合研究中心为欧盟政策制定提供支持。Katzourakis教授更是病毒进化领域的大咖，他的研究主要集中在病毒的长期进化生物学，其在宿主基因组中发现了丰富的古代病毒序列的基因组“化石记录”，促进了这一研究的发展，从而催生了古病毒学这一新兴领域。Katzourakis教授还研究当今的病毒病原体进化和流行病学(如HIV/HTLV)，以及从动物和病毒基因组序列数据进行进化推断。

他们在这篇评论文章中写道：新冠病毒(SARS-CoV-2) 由于传染力强、感染后免疫下降快、抗原进化，外加有一系列潜在的动物宿主，这使得新冠病毒能够在人类社会中持续传播。从疾病防控的角度来说，一个关键问题是预测新冠病毒的流行病学特征、临床参数以及给人类社会带来的疾病负担。

与同样被世卫组织定义为“关切变异株（VOC）”德尔塔变异株相比，奥密克戎变异株产生的症状相对较轻。作者们提到，这又点燃了人们关于病毒流行和进化的各种一厢情愿的想法：比如新的变异株是“无害”的流行；大量的疫苗接种和感染带来的普遍免疫将使疫情的浪潮变得安全；病毒有希望进行良性的进化。

他们提到，这其中流传最广也最持久的错误认知是：病毒会进化得不那么致命以保护其宿主。实际上，病毒一直承受着强大的进化压力，这会影响病毒的免疫逃逸能力和传播能力，而病毒的毒力通常只是这个过程中的一个副产品。

文章称，病毒的毒力是由宿主和病原体中各因素之间的复杂相互作用形成。病毒进化方向是最大限度地提高其传播能力，与普遍的认知不同，有时这恰恰可能与更高的毒力相关，例如，更高的病毒载量既能促进传播又能够增加疾病的严重程度。如果是这样，病毒可能会进化为更高毒力的毒株。而如果毒株的严重程度在感染后期才表现出来，也就是典型的传播窗口之后，那么毒力在病毒适应性中的作用有限，毒性强弱不会是病毒优胜劣汰中的关键。像这类在传播窗口之后才出现严重症状的病毒很多，比如新冠病毒、流感病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等等。

也即是说，实际上预测病毒的毒力演变是一项复杂的任务，而奥密克戎变异株较低的严重性只是巧合，很难据此预测未来的变异毒株。作者们同时指出，不幸的是，未来新冠病毒更可能的进化路径是高度依赖由免疫逃逸带来再感染能力和高毒力的潜在灾难性组合。

作者们还提出一点，人们另一个普遍而朴素的信仰是：人群中广泛接种疫苗或大量感染诱导的免疫，可以保证未来感染新冠病毒新毒株时只是出现轻微症状。然而，这个想法忽略了新冠病毒生物学的一个核心特征——抗原进化，即病毒抗原谱的持续修改以响应宿主免疫压力。高速率的抗原进化可导致免疫逃逸，即新变异毒株降低免疫系统响应能力，进而导致再感染和随之而来的潜在严重疾病。在人群水平上，抗原进化和逃逸会通过增加再感染率和重症率来增加医疗资源负担。

奥密克戎毒株清楚地表明，新冠病毒能够在相对较短的时间内产生大量突变实现抗原逃逸。与原始毒株相比，奥密克戎毒株至少具有50个氨基酸突变，并且与早期的阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔等流行株具有高度的抗原性差异。奥密克戎在高免疫人群中引起的传播海啸表明，这些突变使该变体能够轻松感染因先前感染或接种疫苗而具有免疫力的个体。奥密克戎下的各个亚谱系之间的遗传差异也相当大，并且这种差异的功能重要性正在通过奥密克戎BA.2毒株的大量传播得到体现。

作者们回顾道，2020年9月，在经历了最初的相对进化稳定期之后，与新冠病毒原始毒株具有相当大抗原差异变体开始出现。至少三种较早的VOC——贝塔、伽马、德尔塔，具有很强的免疫逃逸突变特征。目前没有任何迹象表明新冠病毒的抗原进化在未来会放缓。相反，这些“关切变异变异株（VOC）”只是“进化冰山”的一角。随着时间的推移，数百个新冠病毒亚谱系不断相互分化，根据进化理论预测，新冠病毒未来免疫逃逸变异的机会将大大增加。

病毒的适应性程度可以通过其有效再生数 (Rt) 体现。 Rt 是感染病例在人群中产生的继发感染总数。因此，适应性最强的变异株是传播给最多宿主的变异株。在每个人都易感的人群中，病毒可以通过变得更具传染性来实现这一目标。早期的“关切变异株（VOC）”就是这样演化而来的：阿尔法和德尔塔的传染性都比前一个主导毒株高出大约50%。在大量感染人口被占据流行主导的过程中，每一个VOC都迅速取代另一个VOC。

他们同时指出，然而，在高度免疫的人群中，仅仅增加内在传染力对扩大传播带来的贡献相对较小，因为这种情况下，障碍传播的主要因素是宿主对感染的免疫能力。因此，随着人类向高水平免疫过渡，预计新冠病毒将通过提升其重新感染免疫个体的能力来日益优化其传播性 (Rt)，而不是通过高度传染性来优化其传播性 (Rt)。因此，免疫水平的提高可能会加速病毒的抗原进化速度，从而增加再感染的风险，并可能增加再感染的疾病严重程度。实际上，奥密克戎的快速传播得益于其重新感染免疫个体的非凡能力，正体现了这种进化策略。

奥密克戎是第一个毒性低于之前流行株的VOC，这被很多国家热情地解释为大流行即将结束的标志。然而，作者们提醒，奥密克戎较低严重性只不过是一个幸运的巧合。之前新冠病毒的众多VOC的兴起和更迭，大多数都具有更高的毒性，奥密克戎似乎是个例外。

他们进一步解释称，病毒的免疫逃逸需要不断变化针对目标。一旦奥密克戎感染了大多数个体，那么下一个变异毒株将需要尽可能地与奥密克戎和之前的VOC在抗原性上保持不同，以克服人体内针对它们建立的免疫。以前占据主导地位的VOC都不是来自当时的主流谱系，未来的VOC也可能是这种情况。

值得重视的是，到目前为止，科学家对产生所有抗原性不同变体的环境和过程知之甚少，这使得很难预测未来变异毒株的出现时间或抗原性等病毒特性。未来更具致病性的VOC可能席卷并取代奥密克戎。奥密克戎感染严重性较低的特征（感染上呼吸道优于肺组织，并降低细胞融合能力）也可能被取代。分子钟分析显示奥密克戎从其他新冠病毒谱系中分离出来的日期可追溯到其流行出现前一年多。这暗示了现在可能已经存在或正在形成的其他抗原性不同变异株，只是它们尚未脱颖而出。

作者们呼吁，为了了解新冠病毒未来给人类社会带来的负担，除了探索抗原逃逸与疾病严重程度之间的关系外，科学家还需要仔细研究产生高度抗原差异变体的机制及其出现的环境。这包括研究免疫缺陷个体或人类社会附近能够感染新冠病毒的动物物种的抗原进化模式。了解这些因素将使我们能够更可靠地评估人类疾病的未来人群风险，并进行计划和准备。

延伸阅读：什么是抗原

抗原是指能诱导机体发生免疫应答的物质，即能被T/B淋巴细胞表面的抗原受体(TCR/BCR)特异性识别与结合，活化T/B细胞，使之增殖分化，产生免疫应答产物(致敏淋巴细胞或抗体)，并能与相应产物在体内外发生特异性结合的物质。因此，抗原物质具备两个重要特性：免疫原性(immunogenicity)和免疫反应性(immunoreactivity)。免疫原性即指抗原诱导机体发生特异性免疫应答，产生抗体和/或致敏淋巴细胞的能力；免疫反应性是指能与相应的免疫效应物质(抗体或致敏淋巴细胞)在体内外发生特异性结合反应的能力。